細胞内異常タンパク質と回路選択的神経変性

• 研究領域: シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
• 研究課題/領域番号: 23110526
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 長谷川 成人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 分野長 (10251232)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2012年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2011年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: 変性疾患 / 異常蛋白 / 伝播 / タウ / αシヌクレイン / TDP-43

研究実績の概要

特定の細胞群が原因不明の変性をおこして脱落し、冒された脳の部位の違いによって様々な症状を呈する神経変性疾患は、症状が「進行性」に悪化することが重要な特徴である。神経病理学、生化学解析から、変性する部位の神経細胞やグリア細胞に疾患に特徴的な異常タンパク質を構成成分とする病変が認められ、その病変分布や広がりが患者の臨床症状と密接に関係していることが示されている。しかしながら、病変の細胞特異性や選択性、経過とともに悪化する「進行性」についてはほとんど議論されてこなかった。
申請者は、細胞内で生じた異常タンパク質が、その特殊な構造から、シナプスを介して細胞間を移動し、自身を鋳型に自己複製しながら、癌細胞やウイルスのように細胞から細胞へと伝播して広がることにより、系統的、回路選択的な神経変性がおこり、それが徐々に進行するという仮説を提唱している。
今年度は野生型マウス脳内に線維化したリコンビナントαシヌクレイン、または可溶性αシヌクレインを注入し、αシヌクレイン蓄積がみられるか検討を行った。αシヌクレイン線維接種群では接種後３ヶ月でリン酸化αシヌクレイン陽性の病理構造物が出現し、接種後１５ヶ月では接種したほとんどすべての個体でリン酸化αシヌクレイン陽性のレビー小体様構造物が認められた。この病理構造物は抗ユビキチン抗体、抗p62抗体陽性であった。主な蓄積部位は海馬歯状回、CA1-3、扁桃体、線条体、感覚野などであり、接種部位から離れた部位にも蓄積が認められた。一方、可溶性αシヌクレイン接種群ではレビー小体様構造物の出現は認められなかった。以上の結果は、αシヌクレイン線維の接種により、野生型マウスの脳内の内在性αシヌクレインが異常に変換され、それが広がることを直接証明する結果といえる。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Prion-like spreading of pathological alpha-synuclein in brain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masuda-Suzukake M, Nonaka T, Hosokawa M., Oikawa T, Arai T, Akiyama H, Mann D, Hasegawa M
  • 雑誌名: Brain 巻: 136 号: 4 ページ: 1128-38
  • DOI: 10.1093/brain/awt037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isomerase Pin1 Stimulates Dephosphorylation of Tau Protein at Cyclin-dependent Kinase (Cdk5)-dependent Alzheimer Phosphorylation Sites (2013)
  • 著者名/発表者名: Taeko Kimura, Koji Tsutsumi, Masato Taoka, Taro Saito, Masami Masuda-Suzukake, Koichi Ishiguro, Florian Plattner, Takafumi Uchida, Toshiaki Isobe, Masato Hasegawa, and Shin-ichi Hisanaga
  • 雑誌名: THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 巻: 288 号: 11 ページ: 7968-7977
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.433326
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analyses of the MAPT, PGRN, and C9orf72 mutations in Japanese patients with FTLD, PSP, andCBS (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogaki K
  • 雑誌名: Parkinsonism & Related Disorders 巻: 19 号: 1 ページ: 15-20
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2012.06.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylene blue reduced abnormal tau accumulation in P301L tau transgenic mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 12 ページ: e52389-e52389
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0052389
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular analysis and biochemical classification of TDP-43 proteinopathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuji H
  • 雑誌名: Brain 巻: 135(11) 号: 11 ページ: 3380-91
  • DOI: 10.1093/brain/aws230
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug screening for ALS using patient-specific induced pluripotent stem cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Egawa, N., Kitaoka, S., Tsukita, K., Naitoh, M., Takahashi, K., Yamamoto, T., Adachi, F., Kondo, T., Okita, K., Asaka, I., Aoi, T., Watanabe, A., Yamada, Y., Morizane, A., Takahashi, J., Ayaki, T., Ito, H., Yoshikawa, K., Yamawaki, S., Suzuki, S., Watanabe, D., Hioki, H., Kaneko, T., Makioka, K., Okamoto, K., Takuma, H., Tamaoka, A., Hasegawa, K., Nonaka, T., Hasegawa, M., Kawata, A., Yoshida, M., Nakahata, T., Takahashi, R., Marchetto, M. C. N., Gage, F. H., Yamanaka, S., and Inoue, H
  • 雑誌名: Sci. Transl. Med. 巻: 4 号: 145 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.3004052
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of TDP-43 accumulation by bis(thiosemicarbazonato)-copper complexes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Parker SJ
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 8 ページ: e42277-e42277
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0042277
  • 査読あり
• [雑誌論文] α-Synuclein pathology in the amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism dementia complex in the Kii Peninsula, Japan. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kokubo Y
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 巻: 71(7) 号: 7 ページ: 625-630
  • DOI: 10.1097/nen.0b013e31825b9680
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylated a-Synuclein in Parkinson’s Disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang Y
  • 雑誌名: Sci Transl Med 巻: 4 号: 121
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.3002566
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of mitochondrial transport and inter-microtubule spacing by Tau‥ (2012)
  • 著者名/発表者名: Shahpasand, et al
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 32 号: 7 ページ: 2430-41
  • DOI: 10.1523/jneurosci.5927-11.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative stress induced by glutathione depletion reproduces pathological modifications of TDP-43 linked to TDP-43 proteinopathies. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Y,Katsuno M,Takagi S.Ishigaki S,Niwa JI,Hasegawa M,Tanaka F,Sobue G
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 巻: 45 号: 3 ページ: 862-870
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2011.12.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Post mortem cerebrospinal fluidα-synuclein levels are raised in multiple system atrophy and distinguish this from the otherα-synucleinopathies, Parkinson's disease and Dementia with Lewy bodies (2012)
  • 著者名/発表者名: Foulds PG, Yokota O, Thurston A, Davidson Y, Ahmed Z, Holton J, Thompson JC, Akiyama H, Arai T, Hasegawa M, Gerhard A, Allsop D, Mann DM
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 巻: 45 号: 1 ページ: 188-95
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2011.08.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epitope mapping of antibodies against TDP-43 and detection of protease-resistant fragments of pathological TDP-43 in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal lobar degeneration (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuji H, Nonaka T, Yamashita M, Suzukake M, Kametani F, Akiyama H, Mann D. M. A., Tamaoka A, Hasegawa M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 417 号: 1 ページ: 116-121
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.11.066
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-Jun N-terminal kinase controls TDP-43 accumulation in stress granules induced‥ (2011)
  • 著者名/発表者名: Meyerowitz, et al
  • 雑誌名: Mol Neurodegeneration 巻: 6 号: 1 ページ: 57-57
  • DOI: 10.1186/1750-1326-6-57
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylated alpha-synuclein can be detected in blood plasma‥ (2011)
  • 著者名/発表者名: Foulds, et al
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 25 号: 12 ページ: 4127-37
  • DOI: 10.1096/fj.10-179192
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Dissection of TDP-43 Proteinopathies (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M, Nonaka T, Tsuji H, et al
  • 雑誌名: J Mol Neurosci 巻: 45(3) 号: 3 ページ: 480-5
  • DOI: 10.1007/s12031-011-9571-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitro recapitulation of aberrant protein inclusions in neurodegeneraitive diseases… (2011)
  • 著者名/発表者名: Nonaka T, Hasegawa M
  • 雑誌名: Integ Biol 巻: 4 ページ: 501-502
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological study of diffuse neurofibrillary tangles with calcification. With special reference to TDP-43 proteinopathy and alpha-synucleinopathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Habuchi C, Iritani S, Sekiguchi H, Torii Y, Ishihara R, Arai T, Hasegawa M, Tsuchiya K, Akiyama H, Shibayama H, Ozaki N
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 301 号: 1-2 ページ: 77-85
  • DOI: 10.1016/j.jns.2010.10.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] 病理構造物の解析からみちびかれた精神神経疾患の新しい考え方 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人, 他
  • 雑誌名: 精神医学 巻: 53 ページ: 1201-1206
  • 査読あり
• [学会発表] Prion-like Spreading of Pathological a-synuclein in Brain. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M
  • 学会等名: The 17th Takeda Science Foundation Symposium #8232;on Bioscience
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-12-05
  • 招待講演
• [学会発表] 「蛋白癌」としてのアルツハイマー病 (2012)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 北海道大学薬学部・大学院薬学研究院神経病理・病態生化学(IBL)シンポジウム
  • 発表場所: 札幌(招待講演)
  • 年月日: 2012-02-23
• [学会発表] 異常タンパク分子から解明される神経変性疾患の新しい考え方 (2012)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 首都大学東京CRESTシンポジウム
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2012-02-03
• [学会発表] レビー小体とαシヌクレイン (2012)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 第６回 レビー小体型認知症研究会 (レビー小体発見１００周年記念大会)
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] TDP-43と関連疾患 (2012)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 第３１回 日本認知症学会学術集会 教育講演２「病因仮説再考」
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 蓄積タンパク質の解析から発症機構の解明、治療法の開発へ. 国立精神・神経医療研究センター病院 (2012)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 第7回 精神医療セミナー
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 神経変性疾患の分子病態機序 (2012)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 日本食品免疫学会2012年度大会 (JAFI2012) 「 シンポジウム１ 」
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 神経疾患と異常タンパク質 (2012)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 第13回北海道神経変性疾患治療研究会
  • 発表場所: 札幌
  • 招待講演
• [学会発表] 神経疾患における異常タンパク質のプロテオミクス解析. (2012)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2012年大会 シンポジウムS５医学の最前線とプロテオミクス
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 神経変性疾患は「蛋白癌」か？ (2012)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 名古屋大学グローバルCOEプログラム 機能分子医学への神経疾患・腫瘍の融合拠点 グローバルCOE第５回国内シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 招待講演
• [学会発表] 「筋萎縮性側索硬化症：TDP-43の発見とその後」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 第53回神経病理学会総会シンポジウム２
  • 発表場所: 新潟
  • 招待講演
• [学会発表] 「蛋白癌」としての神経変性疾患 (2012)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 第53回神経学会総会シンポジウム: 神経変性疾患の病態解明・その病態とバイオマーカーの開発を目指して
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 13.長谷川成人神経変性疾患における異常蛋白蓄積の分子基盤 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 第2回神経科学と構造生物学の融合
  • 発表場所: 岡崎(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-21
• [学会発表] 細胞内異常蛋白質の伝播の可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人, 他
  • 学会等名: 第30回日本訴知症学会学術集会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-11
• [学会発表] 神経変性疾患における細胞内異常タンパク質の伝播 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 第20回パーキンソン病治療研究会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] 高齢者ブレインバンクを用いたSeed,aggregation,propagation仮説の検証 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人, 他
  • 学会等名: 包括脳ネットワーク支援による融合的脳研究の展開
  • 発表場所: 神戸(招待講演)
  • 年月日: 2011-08-23
• [学会発表] Molecular pathology of TDP-43 proteinopathies (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M
  • 学会等名: 3rd World Congress of Asian Psychiatry 2011
  • 発表場所: Melbourne(招待講演)
  • 年月日: 2011-08-02
• [学会発表] TARDBP/PGRN/VCPとTDP-43:TDP-43発見から5年を経て(蛋白化学の立場から) (2011)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 神経変性疾患に関する調査研究班平成23年度ワークショップ
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-07-15
• [学会発表] 神経変性疾患における蛋白癌仮説 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人, 他
  • 学会等名: 第52回日本神経学会総会
  • 発表場所: 名古屋(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-20
• [学会発表] TDP-43による運動ニューロン変性の分子病態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 野中隆, 長谷川成人
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-20
• [学会発表] 神経変性疾患の蛋白癌仮説 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 大阪大学蛋白質研究所セミナー「蛋白質の異常凝集の原理と制御」
  • 発表場所: 大阪(招待講演)
  • 年月日: 2011-04-27
• [学会発表] TDP-43 in Motor Neuron Disease and Perry Syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M, et al
  • 学会等名: International Symposium on Motor Neuron Disease and Perry Syndrome
  • 発表場所: Tokyo(招待講演)
  • 年月日: 2011-02-22
• [学会発表] ALS/前頭側頭葉変性症の分子病態機序
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人, 他
  • 学会等名: 第28回日本医学会総会2011
  • 発表場所: 東京(招待講演)(中止の為オンラインで公開)
• [備考] 認知症の原因タンパク質が正常タンパク質を異常に変換して脳内に広がることを実証
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/research/topics/2013/0307.html
• [備考] 難病ＡＬＳや若年性認知症の患者に蓄積する 異常ＴＤＰ-４３の解析、病態を解明
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/research/topics/2012/0908.html