神経変性疾患におけるシナプス機能異常に着目した神経機能障害メカニズムの解明

• 研究領域: シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
• 研究課題/領域番号: 23110528
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 永井 義隆 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第四部, 室長 (60335354)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2012年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2011年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: 神経科学 / 蛋白質 / 脳神経疾患 / 遺伝子 / 神経機能障害 / 神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / シナプス

研究実績の概要

アルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン（PolyQ）病など多くの神経変性疾患において、それぞれ異なる蛋白質がミスフォールディング・凝集を生じ、その結果細胞レベル・個体レベルで可逆性の神経機能障害を来たして、神経症状を発症すると考えられている。本研究では、疾患モデルショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニング、および２光子レーザー顕微鏡を用いたin vivoイメージングにより、シナプス機能異常が関わる神経機能障害のメカニズムを分子から形態レベルまで包括的に解明することを目的として、以下の研究を行った。
１）PolyQ病ショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニングによる神経機能障害関連遺伝子の同定：PolyQ病モデルショウジョウバエにおける神経機能障害に関わるシナプス関連遺伝子に対してdsRNAを発現するトランスジェニックショウジョウバエを作製した。
２）In vivoイメージング技術を用いたPolyQ病マウスのシナプス機能異常の解明：２光子レーザー顕微鏡を用いたシナプス動態のin vivo time-lapseイメージングを行った。その結果、発症前の発達期から大脳皮質ニューロンのシナプス後部構造（スパイン）の生成／消滅速度（ターンオーバー）率が異常亢進しており、シナプス成熟が遅延していることが示唆された。以上の結果から、晩発性に発症する神経変性疾患の神経機能障害の根底には、発達期のシナプス成熟障害が寄与する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of Protein Misfolding/Aggregation Using Polyglutamine Binding Peptide QBP1 as a Therapy for the Polyglutamine Diseases. (2013)
  • 著者名/発表者名: H. Akiko Popiel
  • 雑誌名: Neuro therapeutics 巻: (印刷中) 号: 3 ページ: 440-446
  • DOI: 10.1007/s13311-013-0184-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] 認知症におけるシナプス病態 (2013)
  • 著者名/発表者名: 畑中悠佑、和田圭司、永井義隆
  • 雑誌名: Dementia Japan 巻: 印刷中
• [雑誌論文] Knockdown of the Drosophila Fused in Sarcoma (FUS) homologue causes deficient locomotive behavior and shortening of motoneuron terminal branches. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasayama, H., Shimamura, M., Tokuda, T., Azuma, Y., Yoshida, T., Mizuno, T., Nakagawa, M., Fujikake, N., Nagai, Y. and Yamaguchi, M
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7(6), 号: 6 ページ: e39483-e39483
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0039483
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calcium leak through ryanodine receptor is involved in neuronal death induced by mutant huntingtin (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M., Nagai Y., Wada K., Koike T
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 429(1-2) 号: 1-2 ページ: 18-23
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.10.107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hsp40 Gene Therapy Exerts Therapeutic Effects on Polyglutamine Disease Micevia a Non-Cell Autonomous Mechanism. (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Akiko Popiel
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 11 ページ: e51069-e51069
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0051069
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経変性疾患病態研究のキーワード (2012)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 52 ページ: 874-876
  • NAID: 130004505190
• [雑誌論文] ショウジョウバエなど小動物を用いた筋萎縮性側索硬化症モデル (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤掛伸宏
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 76 ページ: 266-274
• [雑誌論文] Genetic and clinical analysis in a Chinese parkinsonism-predominant spinocerebellar ataxia type 2 family (2011)
  • 著者名/発表者名: Sun, H.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 56 号: 4 ページ: 330-334
  • DOI: 10.1038/jhg.2011.14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parkinson's disease-associated mutations in alpha-synuclein and UCH-L1 inhibit the unconventional secretion of UCH-L1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Konya, C.
  • 雑誌名: Neurochem Int 巻: 59 号: 2 ページ: 251-258
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2011.05.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] The aggregation inhibitor peptide QBP1 as a therapeutic molecule for the polyglutamine neurodegenerative diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: H.Akiko Popiel
  • 雑誌名: Journal of Atnino Acids 巻: 2011 ページ: 265084-265084
  • DOI: 10.4061/2011/265084
  • 査読あり
• [雑誌論文] ショウジョウバエモデルから解明されたTDP-43プロテイノパチーの分子病態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 雑誌名: Dementia Japan 巻: 25 ページ: 129-136
• [雑誌論文] QBP1を応用した異常伸長ポリグルタミン蛋白質の特異的分解 (2011)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 51 ページ: 1108-1110
• [学会発表] Aggregation of TDP-43 is triggered by insufficiency of microtubule-dependent transport in the cytoplasm, leading to neurodegeneration in Drosophila (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujikake N., Kimura N., Saitoh Y., Yokoseki A., Onodera O., Wada K., Nagai Y.
  • 学会等名: 11th International Conference on Alzheimer’s Parkinson’s Diseases (AD/PD 2013)
  • 発表場所: Florence, Italy
  • 年月日: 2013-03-06
• [学会発表] Toxic protein conformational transition and amyloid fibril formation in the polyglutamine diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y.
  • 学会等名: International Symposium on Amyloidosis - Intra and extracellular amyloid formation mechanism in amyloidosis
  • 発表場所: Tokyo
  • 招待講演
• [学会発表] 神経変性疾患に対する蛋白質ミスフォールディング・凝集を標的とした治療戦略 (2013)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 東京医科歯科大学連携大学院セミナー
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] Increased dendritic spine dynamics is an early feature in a SCA1 model mouse (2012)
  • 著者名/発表者名: Hatanaka Y., Wada K., Nagai Y.
  • 学会等名: 2012 CSH Asia meeting: Neural Circuit Basis of Behavior and its Disorders
  • 発表場所: Suzhou, China
  • 年月日: 2012-11-05
• [学会発表] Aggravation of neurodegeneration by high-nutrient diet in Drosophila models of neurodegenerative diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M., Fujikake N., Wada K., Nagai Y.
  • 学会等名: Keystone Symposia on Aging and Diseases of Aging
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2012-10-22
• [学会発表] Disruption of microtubule-dependent transport of TDP-43 triggers aggregation of TDP-43, leading to neurodegeneration in Drosophila models of human disease (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤掛伸宏、斉藤勇二、横関明男、小野寺理、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 第10回 日本ショウジョウバエ研究集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-10-13
• [学会発表] High-nutrient diet aggravates neurodegeneration through metabolic signaling pathways in Drosophila models of neurodegenerative diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木マリ、藤掛伸宏、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 第10回 日本ショウジョウバエ研究集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-10-13
• [学会発表] Molecular targeted therapy against the toxic protein conformation and aggregation for the polyglutamine neurodegenerative disorders (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y.
  • 学会等名: Max Planck Institute National Center of Neurology and Psychiatry Joint Symposium
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 2012-10-03
  • 招待講演
• [学会発表] Exosome-mediated cell-to-cell transmission of heat shock proteins contributes to the maintenance of protein homeostasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi T., Fujikake N., Wada K., Nagai Y.
  • 学会等名: EMBO Symposium on Quality Control
  • 発表場所: Heidelberg, Germany
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] 微小管依存的輸送の障害によりTDP-43の細胞質蓄積が促進され、ALSモデルショウジョウバエの神経変性を増悪する (2012)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第35回 日本神経科学会（シンポジウム）
  • 発表場所: 愛知
  • 年月日: 2012-09-18
  • 招待講演
• [学会発表] 微小管依存的輸送の障害はTDP-43の細胞質蓄積、オリゴマー形成を促進し、ALSにおける神経変性を惹き起こす (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤掛伸宏、木村展之、斉藤勇二、横関明男、小野寺理、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 第35回 日本神経科学会
  • 発表場所: 愛知
  • 年月日: 2012-09-18
• [学会発表] パーキンソン病モデルショウジョウバエにおけるα-synuclein毒性はglucocerebrosidaseの機能喪失により増悪する (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木マリ、藤掛伸宏、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 第35回 日本神経科学会
  • 発表場所: 愛知
  • 年月日: 2012-09-18
• [学会発表] SCA1モデルマウスにおけるプルキンエ細胞の樹状突起の初期変化とアストロサイト病変の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古田晶子、永井義隆、和田圭司、内山安男、H. Brent Clark
  • 学会等名: 第53回 日本神経病理学会総会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2012-06-28
• [学会発表] 神経変性疾患病態研究のキーワード (2012)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第53回 日本神経学会学術大会（教育講演）
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-05-22
  • 招待講演
• [学会発表] ポリグルタミン病モデルショウジョウバエの病態においてp62は保護的に機能している (2012)
  • 著者名/発表者名: 斉藤勇二、藤掛伸宏、岡本佑馬、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 第53回 日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-05-22
• [学会発表] TDP-43とFUSはショウジョウバエモデルにおいて相乗的に神経変性を惹き起こす (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤掛伸宏、高橋光里、斉藤勇二、小野寺理、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 第53回 日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-05-22
• [学会発表] SCA6トランスジェニックショウジョウバエによるCav2.1のCTF毒性の検証 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石黒太郎、石川欽也、藤掛伸宏、永井義隆、水澤英洋
  • 学会等名: 第53回 日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-05-22
• [学会発表] Non-cell autonomous therapeutic effects of Hsp40 on polyglutamine disease models via its exosome-mediated secretion (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y., Takeuchi T., Popiel H.A., Wada K.
  • 学会等名: 2nd International Conference of Neural Cell Culture
  • 発表場所: Tokyo
  • 招待講演
• [学会発表] 神経変性疾患に対するタンパク質のミスフォールディング・凝集を標的とした治療戦略－ポリグルタミン病をモデルとして (2012)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 東京医科大学 大学院講義
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 神経変性疾患に対するタンパク質のミスフォールディング・凝集を標的とした治療戦略－ショウジョウバエモデルを活用して (2012)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 東北大学神経内科リサーチセミナー
  • 発表場所: 宮城
  • 招待講演
• [学会発表] パーキンソン病モデルショウジョウバエにおけるゴーシェ病原因遺伝子glucocerebrosidaseの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木マリ、藤掛伸宏、和田圭司、上村匡、永井義隆
  • 学会等名: 第10回 神経科学研究会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 蛋白質ミスフォールディング・凝集を標的とした神経変性疾患の治療戦略－ポリグルタミン病をモデルとして (2012)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 東京大学薬学系研究科大学院講義
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 神経変性疾患の克服をめざして－蛋白質の構造異常・凝集を標的として－ (2012)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 東京都立神経病院カンファレンス
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] ショウジョウバエモデルを用いた神経変性疾患の病態治療研究～ALSモデルを中心に～ (2012)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 神経疾患のモデル動物研究会
  • 発表場所: 大阪(招待講演)
• [学会発表] Molecular mechanism of novel unconventional secretion of Hsp40 to function extracellularly (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y.
  • 学会等名: 6th Gordon Research Conference on CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: Garga, Italy
• [学会発表] Hsp40 exerts non-cell autonomous therapeutic effects on polyglutamine disease mice via its unconventional secretion (2011)
  • 著者名/発表者名: Popiel H.A.
  • 学会等名: 6th Gordon Research Conference on CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: Garga, Italy
• [学会発表] 異常凝集病と病態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 平成23年度大阪大学蛋白質研究所セミナー「蛋白質異常凝集の原理と制御」
  • 発表場所: 大阪(招待講演)
• [学会発表] QBP1を応用した異常伸長ポリグルタミン蛋白質の特異的分解 (2011)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 愛知(招待講演)
• [学会発表] 神経変性疾患の創薬に向けた動物モデル～筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病を中心に～ (2011)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 技術情報協会セミナー「神経変性疾患に求められる薬剤プロファイルと試験デザイン」
  • 発表場所: 東京(招待講演)
• [学会発表] 凝集阻害分子の遺伝子治療によるポリグルタミン病モデルマウスに対する治療効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: ポピエル明子
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 愛知
• [学会発表] TDP-43を発現するALSモデルショウジョウバエにおけるオートファジー系蛋白質分解の関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤掛伸宏
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 愛知
• [学会発表] ポリグルタミン病モデルマウスに対する凝集阻害分子の遺伝子治療による効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: ポピエル明子
  • 学会等名: 平成23年度包括型脳科学研究推進支援ネットワーク夏のワークショップ
  • 発表場所: 兵庫
• [学会発表] HSP40は新規の細胞外分泌機序によりポリグルタミン病モデルに対して細胞非自律的な治療効果を発揮する (2011)
  • 著者名/発表者名: 武内敏秀
  • 学会等名: 第34回日本神経科学会
  • 発表場所: 神奈川
• [学会発表] 高栄養負荷は神経変性疾患モデルショウジョウバエにおける神経変性を増悪する (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木マリ
  • 学会等名: 第34回日本神経科学会
  • 発表場所: 神奈川
• [学会発表] エクソソームを介したHsp40の細胞外分泌 (2011)
  • 著者名/発表者名: 武内敏秀
  • 学会等名: 第6回臨床ストレス応答学会
  • 発表場所: 愛知
• [図書] ＜アクチュアル 脳・神経疾患の臨床⑤＞「小脳と運動失調」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 稀少疾患・難病の診断／治療技術と製品開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆、和田圭司
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 技術情報協会
• [備考] ホームページ
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r4/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r4/index.html