ニューロサーキット異常をきたす新規てんかんの原因遺伝子の解析とその病態解明

• 研究領域: シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
• 研究課題/領域番号: 23110529
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 星野 幹雄 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 病態生化学研究部, 部長 (70301273)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2012年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2011年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: 神経科学 / 発生・分化 / 大脳皮質 / てんかん / 発達障害 / 精神遅滞

研究実績の概要

イハラてんかんラット(IER; Ihara Epileptic Rat)」は生後３～5ヶ月からてんかん症状を呈し約一年で死に至る原因不明の自然発症ラット突然変異体であり、「精神遅滞症状が先行し、その後てんかんが生じるヒト疾患」の良いモデル動物になる。IERのてんかん発作前の脳についてさらに詳細な解析を行った。
ゴルジ染色によって、大脳皮質のV層神経細胞で、樹状突起の側方への進展が障害されているということが認められた。さらに、海馬初代培養では、神経突起の進展と分岐が障害されていた。また、扁桃体における抑制性神経細胞の分布に異常があるということ、そしてその神経突起が異常な形態をしているということがわかった。つまりこのラットでは、扁桃体における抑制性神経細胞がその神経抑制機能が果たせないということや、さらに個々の神経細胞の突起形成の障害によるニューロサーキット異常のためにてんかん準備状態となり、その後てんかんを発症するのではないかと考えられた。原因遺伝子Epi-IERが神経突起の伸長と分岐に関わることを、初代培養細胞への遺伝子導入によって明らかにした。IERでは、Epi-IER遺伝子ゲノム上に一塩基置換があり、それがスプライシング異常を引き起こして遺伝子機能を失うことも明らかにした。また、ヒト疾患の探索のためのスクリーニングを開始した。神経センターにあるてんかん症例リサーチリソースの症例のリンパ芽球の中から、Epi-IER遺伝子の発現が低い群のスクリーニングを行い、極端にその発現が低下している症例群を見つけた。今後、ゲノム解析を行い、Epi-IERの異常によって引き起こされるヒトてんかんの同定に努める。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A sharp Cadherin-6 gene expression boundary in the developing mouse cortical plate demarcates the future functional areal border. (2012)
  • 著者名/発表者名: Terakawa YW, Inoue YU, Asami J, Hoshino M, Inoue T
  • 雑誌名: Cerebral Cortex 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] GABAergic neuron specification in the spinal cord, the cerebellum, and the cochlear nucleus. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kei Hori
  • 雑誌名: Neural Plast. 巻: 2012 (2012) ページ: 921732-921732
  • DOI: 10.1155/2012/921732
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronal subtype specification in the cerebellum and dorsal hindbrain (2012)
  • 著者名/発表者名: Hoshino M
  • 雑誌名: Dev Growth Differ 巻: (in press) 号: 3 ページ: 317-326
  • DOI: 10.1111/j.1440-169x.2012.01330.x
  • NAID: 10031136904
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of STEF/Tiam2 by protein kinase A is critical for Rac1 activation and neurite outgrowth in dibutyryl cAMP-treated PC12D cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Goto A, Hoshino M, Matsuda M, Nakamura T
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell 巻: 22 号: 10 ページ: 1780-1792
  • DOI: 10.1091/mbc.e10-09-0783
  • 査読あり
• [雑誌論文] RBP-J promotes the maturation of neuronal progenitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Komine O, Nagaoka M, HIraoka Y, Hoshino M, Kawaguchi Y, Pear WS, Tanaka K
  • 雑誌名: Dev. Biol 巻: 354 号: 1 ページ: 44-54
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2011.03.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deregulation of the p57-E2F1-p53 axis results in nonobstructive hydrocephalus and cerebellar malformation in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, Susaki E, Onoyama I, Nakayama K, Hoshino M, Nakayama KI
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 31 号: 20 ページ: 4176-4192
  • DOI: 10.1128/mcb.05370-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thioredoxin mediates oxidation-dependent phosphorylation of CRMP2 and growth cone collapse (2011)
  • 著者名/発表者名: Morinaka A, Yamada M, Itofusa R, Funato Y, Yoshimura Y, Nakamura F, Yoshimura T, Kaibuchi K, Goshima Y, Hoshino M, Kamiguchi H, Miki H
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 4(179) 号: 170
  • DOI: 10.1126/scisignal.2001127
  • 査読あり
• [学会発表] Analysis of a rat model for human temporal lobe epilepsy (2012)
  • 著者名/発表者名: Hoshino M.
  • 学会等名: International Synapse Research Workshop
  • 発表場所: 愛知県岡崎市 自然科学研究機構
  • 年月日: 2012-11-08
  • 招待講演
• [学会発表] Transcriptional regulation of the diversity of cerebellar GABAergic neurons． (2012)
  • 著者名/発表者名: Seto et al.
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: 米国ニューオーリンズカンファレンスセンター
  • 年月日: 2012-10-13
• [学会発表] Neuron subtype specification in the cerebellum (2012)
  • 著者名/発表者名: Hoshino M.
  • 学会等名: Joint symposium between Max Planck Institute and NCNP
  • 発表場所: ドイツ、マックスプランク研究所 リングバーグ城
  • 年月日: 2012-10-03
  • 招待講演
• [学会発表] Olig2 and Gsh1 regulate cell fate decisions in embryonic cerebellum (2011)
  • 著者名/発表者名: 瀬戸裕介, 中谷智哉, 増山典久, 皆木康子, 熊井実, 濱口晶子, マークマグヌソン, 川口義弥, 池中一裕, 竹林浩秀, 石渡信一, 尾野雄一, 星野幹雄
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜国際会議場
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] Roles of transcription factors in specifying neuron subtypes in the cerebellar system (2011)
  • 著者名/発表者名: Hoshino M.
  • 学会等名: 4th International Symposium of the Society for Research on the Cerebellum
  • 発表場所: 東京大学
  • 年月日: 2011-09-18
• [学会発表] Genetic studies on the Development and Function of the Hypothalamus using Ptfla-Cre &-flox knock-in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujiyama T, Nagaoka M, Kumanogoh H, Yanagawa Y, Magnuson M, Obata K, Kawaguchi Y, Nabeshima Y, Hoshino M
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜国際会議場
• [学会発表] Proteomic analyses of novel binding partners of Atoh1 and Ptfla, cerebellar development-related proteins (2011)
  • 著者名/発表者名: Owa T, Taya S, Nishioka T, Kaibuchi K, Hoshino M
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜国際会議場
• [図書] Specification of cerebellar and precerebellar neurons.HANDBOOK OF THE CEREBELLUM AND CEREBELLAR DISORDERS (2012)
  • 著者名/発表者名: Hoshino M, Seto Y, Yamada M
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: Springer
• [図書] 小脳皮質のないマウス「セレベレス」モデル動物利用マニュアル・疾患モデルの作製と利用・脳神疾患第4章第2節 (2011)
  • 著者名/発表者名: 星野幹雄
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: エル・アイ・シー
• [備考] 国立精神神経医療研究センター神経研究所病態生化学研究部
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r_diag/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r_diag/index.html