ＩＬ１ＲＡＰＬ１によるシナプス形成調節と精神遅滞・自閉症の発症機構の解明

• 研究領域: シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
• 研究課題/領域番号: 23110530
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 吉田 知之 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90372367)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2012年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
• キーワード: シナプス / 知的障害 / 自閉症 / シナプスオーガナイザー

研究実績の概要

① 知的障害・自閉症の原因遺伝子産物Interleukin-1 receptor accessory protein-like 1(IL1RAPL1)は受容体型チロシンキナーゼ(PTP)δとの結合を介して興奮性シナプスを誘導するシナプスオーガナイザーであることを明らかにしていた。さらにIL-1受容体複合体の共通サブユニットであるIL-1RAcPタンパク質は中枢神経系においては細胞接着分子として機能し、PTPδとの結合を介して興奮性シナプス形成を担うことを見出した。IL1RAPL1及びIL-1RAcPのダブルノックアウトマウスの解析からIL-1RAcPはIL1RAPL1の機能の一部を補完することも明らかとなった。
② IL1RAPL1-PTPδによるシナプス形成シグナルは同じく神経発達障害の原因遺伝子産物として知られるNeuroligin-Neurexinによるシナプス形成シグナルを抑制することを見出した。これらの異なるシナプスオーガナイザーシグナル間のクロストークの異常が自閉症等の神経発達障害の原因となる可能性が示唆された。
③ IL1RAPL1欠損マウスでは、各種学習の遅れ、記憶の長期保持の障害、社会性行動の異常、行動の柔軟性の障害など知的障害、自閉症の症状に関連した表現型が認められた。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] GluRδ2 assembles four neurexins into trans-synaptic triad to trigger synapse formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Lee, S., Uemura, T., Yoshida, T., Mishina, M.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 巻: 32 号: 13 ページ: 4688-4701
  • DOI: 10.1523/jneurosci.5584-11.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanism of parallel fiber-Purkinje cell synapse formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Masayoshi Mishina, Takeshi Uemura, Misato Yasumura and Tomoyuki Yoshida
  • 雑誌名: Frontiers in Neural Circuits 巻: 6 ページ: 90-90
  • DOI: 10.3389/fncir.2012.00090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-1 receptor accessory protein organizes neuronal synaptogenesis as a cell adhesion molecule (2012)
  • 著者名/発表者名: T.Yoshida
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 32 号: 8 ページ: 2588-2600
  • DOI: 10.1523/jneurosci.4637-11.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glutamate receptor δ1 induces preferentially inhibitory presynaptic differentiation of cortical neurons by interacting with neurexins through cerebellin pecursor protein (Cbln)subtypes (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasumura, M., Yoshida, T., Lee, S., Uemura, T., Joo, J., Mishina, M.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 巻: (E-pub on 24 Jan 2012) 号: 5 ページ: 705-716
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07631.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-1 receptor accessory protein-like 1 associated with mental retardation and autism mediates synapse formation by trans-synaptic interaction with protein tyrosine phosphatase δ (2011)
  • 著者名/発表者名: T.Yoshida
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 31 号: 38 ページ: 13485-13499
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2136-11.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein tyrosine phosphataseσregulates the synapse number of zebrafish olfactory sensory neurons (2011)
  • 著者名/発表者名: Chen, X., Yoshida, T., Sagara, H., Mikami, Y. and Mishina, M
  • 雑誌名: J. Neurochem 巻: 119 号: 3 ページ: 532-543
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07411.x
  • 査読あり
• [学会発表] Interleukin-1 receptor accessory protein functions as a neuronal cell adhesion molecule to organize synaptogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉田知之
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、愛知県
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] GluRδ2 regulates synapse formation by clustering four Neurexines through triad formation (2012)
  • 著者名/発表者名: 植村健
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、愛知県
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] PTPσはゼブラフィッシュ嗅神経細胞軸索終末のシナプスの数を調節する
  • 著者名/発表者名: 陳西貴
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 （神奈川県 横浜市）
• [学会発表] グルタミン酸受容体δ２はCbln1を介してα-およびβ-neurexinと結合し小脳シナプス形成を調節する
  • 著者名/発表者名: 植村健
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 （神奈川県 横浜市）
• [学会発表] グルタミン酸受容体δ1はCblnサブタイプを介してNeurexinと相互作用することで、大脳皮質の抑制性プレシナプスの分化をより強く誘導する
  • 著者名/発表者名: 安村美里
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 （神奈川県 横浜市）
• [学会発表] 大脳のCblnサブタイプはneurexinの特異的バリアントと相互作用することにプレシナプスの分化を誘導する
  • 著者名/発表者名: 朱宰烈
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 （神奈川県 横浜市）
• [学会発表] 精神遅滞・自閉症関連タンパク質IL1RAPL1はシナプス形成誘導因子である
  • 著者名/発表者名: 吉田知之
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 （神奈川県 横浜市）
• [学会発表] Mini-exon peptides of protein tyrosine phosphatase δ determine the interaction with IL1RAPL1 for synapse formation
  • 著者名/発表者名: 城島知子
  • 学会等名: The 4th Molecular and cellular cognition society-ASIA Symposium
  • 発表場所: ソウル大学 （ 韓国 ソウル）
• [学会発表] Trans-synaptic triad of postsynaptic GluRδ2, Cbln1, and presynaptic NRXN essential for cerebellar synapse formation
  • 著者名/発表者名: 植村健
  • 学会等名: The 4th Molecular and cellular cognition society-ASIA Symposium
  • 発表場所: ソウル大学 （ 韓国 ソウル）
• [学会発表] Regulation of synapse number by protein tyrosine phosphatase σ
  • 著者名/発表者名: 陳西貴
  • 学会等名: The 4th Molecular and cellular cognition society-ASIA Symposium
  • 発表場所: ソウル大学 （ 韓国 ソウル）
• [学会発表] Presynaptic differentiation of cortical neurons by cerebellin precursor protein (Cbln) subtypes and Neurexin variants interaction
  • 著者名/発表者名: 朱宰烈
  • 学会等名: The 4th Molecular and cellular cognition society-ASIA Symposium
  • 発表場所: ソウル大学 （ 韓国 ソウル）
• [学会発表] IL1RAPL1 associated with mental retardation and autism organizes synaptogenesis through trans-synaptic interaction with PTPδ
  • 著者名/発表者名: 吉田知之
  • 学会等名: The 4th Molecular and cellular cognition society-ASIA Symposium
  • 発表場所: ソウル大学 （ 韓国 ソウル）
• [学会発表] Trans-synaptic interaction of Glutamate receptor δ1 and neurexins through Cbln subtypes induces preferentially inhibitory presynaptic differentiation of cortical neurons
  • 著者名/発表者名: 安村美里
  • 学会等名: The 4th Molecular and cellular cognition society-ASIA Symposium
  • 発表場所: ソウル大学 （ 韓国 ソウル）
• [学会発表] Interaction among GluRδ2, Cbln1 and NRXN1β in the trans-synaptic triad essential for cerebellar synapse formation
  • 著者名/発表者名: 李聖眞
  • 学会等名: The 4th Molecular and cellular cognition society-ASIA Symposium
  • 発表場所: ソウル大学 （ 韓国 ソウル）
• [学会発表] IL1RAPL1 Associated with Mental Retardation and Autism Organizes Synapse Formation through Trans-Synaptic Interaction with PTPδ
  • 著者名/発表者名: 三品昌美
  • 学会等名: Cell Symposia: Autism Spectrum Disorders: From Mechanisms to Therapies
  • 発表場所: ウォルター ワシントン コンベンションセンター (アメリカ合衆国ワシントン)
• [学会発表] Tetrameric GluRδ2 for cerebellar synapse formation
  • 著者名/発表者名: 李聖眞
  • 学会等名: Society for Neuroscience 41th Annual Meeting
  • 発表場所: ウォルター ワシントン コンベンションセンター (アメリカ合衆国ワシントン)
• [学会発表] Glutamate receptor δ1 preferentially stimulates inhibitory synapse formation of cortical neurons
  • 著者名/発表者名: 安村美里
  • 学会等名: Society for Neuroscience 41th Annual Meeting
  • 発表場所: ウォルター ワシントン コンベンションセンター (アメリカ合衆国ワシントン)
• [学会発表] GluRδ2はNeurexinを四量体化する事によってシナプス形成を誘導する
  • 著者名/発表者名: 李聖眞
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都府 京都市)
• [学会発表] 精神遅滞、自閉症の原因遺伝子産物IL1RAPL1はPTPδとトランスシナプティック複合体を形成して興奮性シナプス形成を誘導する
  • 著者名/発表者名: 吉田知之
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都府 京都市)
• [学会発表] 知的障害・自閉症関連蛋白質IL1RAPL1による興奮性シナプスでのAMPA型グルタミン酸受容体局在・輸送機構の調節
  • 著者名/発表者名: 林崇
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都府 京都市)