アルツハイマー病病理形成におけるニューロン―グリアネットワークの相互作用の解析

• 研究領域: シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
• 研究課題/領域番号: 23110535
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 岩田 修永 長崎大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (70246213)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円); 2012年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / アミロイドβペプチド / グルタミニルシクラーゼ / ピログルタミル化 / ネプリライシン / ウイルスベクター / 遺伝子治療 / シナプス / 炎症 / ニューロン / グリア細胞

研究実績の概要

アミロイドβペプチド(Aβ)の脳内蓄積がアルツハイマー病(AD)の発症に中核的な役割を果す。アミロイド斑はAD病理を特徴づける異常構造物であるが、これを構成するAβの多くは第1・第2アミノ酸残基の切断と3番目のグルタミン酸が環状にピログルタミル化を受けたAβ3pEである。しかし、現行のモデルマウス(APP tg)では存在量が少なく、モデルマウス脳のアミロイド病理はAD脳と大きく異なる。Aβ3pE-42はAβ1-42 を上回る高い凝集性を示し、アミロイド形成の凝集核となることが示唆されている。本研究では、ピログルタミル化を行う主要酵素グルタミルシクラーゼ(QC)がアストロサイトに局在し、Aβ凝集によって惹起される炎症反応によって誘導されることを明らかにした(論文投稿中)。一方、マウス脳ではQCの大部分は膜画分に存在するのに対して、ヒト剖検脳では可溶性画分に回収された。また、ヒトおよびマウスQCを株化細胞に過剰発現させた実験では、ヒトQCは大部分培養液中から回収されるが、マウスQCは細胞内に留まる率が高いことが判った。これらの結果より、モデルマウスで細胞外Aβ3pEの蓄積が少ないことはQCの動態に関連すると考えられる。
一方、新技術として末梢循環血内に投与し、脳内の神経細胞にだけ遺伝子発現させる遺伝子治療用ベクターの開発を試み、ADモデルマウスに対して実験的遺伝子治療を行い、障害を受けた認知機能を野生型マウスレベルまで回復させることに成功した。従来の脳神経系の遺伝子治療ではベクターを直接脳内に導入する必要があったが、外科的手術を伴うため簡便性に欠け、またベクターの局所注入では広範な脳領域への遺伝子導入は困難であった。今回開発したウイルスベクターは、ADのように脳の広範囲に遺伝子導入を必要とする中枢疾患に応用可能であり、中枢疾患の遺伝子治療概念的進歩をもたらすと言ってよい。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Global brain delivery of neprilysin gene by intravascular administration of AAV vector in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwata N, Sekiguchi M, Hattori Y, Takahashi A, Asai M, Ji B, Higuchi M, Staufenbiel M, Muramatsu S, Saido TC.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 3 号: 1 ページ: 1472-1472
  • DOI: 10.1038/srep01472
  • NAID: 120006985953
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A drug screening platform for Alzheimer's disease with intracellular Aβ oligomers using patient-specific iPSCs (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo, T., (他24名), Murakami, K., Irie, K., Klein, W. L., Mori, H., Asada, T., Takahashi, R., Iwata, N., Yamanaka, S., Inoue, H
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 12 号: 4 ページ: 487-496
  • DOI: 10.1016/j.stem.2013.01.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A role for calpain-dependent cleavage of TDP-43 in amyotrophic lateral sclerosis pathology (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Hideyama T, Hachiga K, Teramoto S, Takano J, Iwata N, Saido TC, and Kwak S
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 3 号: 1 ページ: 1307-1307
  • DOI: 10.1038/ncomms2303
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nピログルタミル化したアミロイドの病的メカニズムとピログルタミル化酵素阻害薬による治療の可能性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岩田修永
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 52 ページ: 1162-1164
  • NAID: 130004505092
• [学会発表] Disease modeling of familial Alzheimer's disease using induced pluripotent stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo T.
  • 学会等名: CiRA International Symposium 2013
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2013-03-11
• [学会発表] iPS細胞技術を応用したアルツハイマー病病態解析と創薬および診断法の開発研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岩田修永
  • 学会等名: 世保市医師会勤務医部会総会学術講演会
  • 発表場所: 佐世保市
  • 招待講演
• [学会発表] 血管内投与型脳内発現ウイルスベクターを用いたアルツハイマー病の実験的遺伝子治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 服部芳野
  • 学会等名: 第29回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 熊本市
  • 年月日: 2012-12-08
• [学会発表] Aβ分解システムを用いたアルツハイマー病の創薬 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岩田修永
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] アルツハイマー病の分子病態と根本治療に向けた創薬研究の現状と未来 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岩田修永
  • 学会等名: 第1回メトロポリタン脳の老化・認知症フォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] アルツハイマー病の分子病態と根本的治療薬の研究・開発の最近の動向 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岩田修永
  • 学会等名: 第10回地域薬剤師卒後教育研修センター講演会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2011-05-28
• [学会発表] アルツハイマー病の病態と創薬 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岩田修永
  • 学会等名: 平成23年度九州薬科学研究教育連合大学院生合同研修プログラム
  • 発表場所: 九重
• [備考] 新着情報2013年3月18日 Scientific Reports誌に論文が掲載されました。
  • URL: http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/biotech/news.html#20130222
• [備考] 平成24年度薬学部薬科学科卒業研究ポスター発表会において高橋茜学部生が優秀ポスター賞を受賞しました。
  • URL: http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/news/data/130321.pdf
• [備考] 新着情報2013年2月22日 Cell Stem Cell誌に論文が掲載されました。
  • URL: http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/biotech/news.html#20130222
• [備考] 第29回日本薬学会九州支部大会において服部芳野 大学院生が優秀発表賞を受賞しました。
  • URL: http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/biotech/news.html#20121208