腫瘍血管と微小環境との相互作用の解明とその分子機構を標的とした治療法開発

• 研究領域: がん微小環境ネットワークの統合的研究
• 研究課題/領域番号: 23112501
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 樋田 京子 北海道大学, 歯学研究科(研究院), 特任准教授 (40399952)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 13,000千円 (直接経費: 10,000千円、間接経費: 3,000千円); 2012年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2011年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 腫瘍血管 / 血管新生 / miRNA / 幹細胞

研究実績の概要

１）がんの培養上清による血管内皮のmiRNAの発現変化
がんの培養上清による血管内皮の遺伝子発現変化については，それががん由来のmiRNAや遺伝子の取り込みによるものなのか，血管内皮側の転写亢進によるものかなどを検討する．高転移性の腫瘍の培養上清中のエクソソームには低転移性の腫瘍放出エクソソームと異なったmiRNAXが含まれていることがわかった．このmiRNAXがホストの血管内皮にエクソソームを介して取り込まれるのかどうかについてしらべた．このmiRNAが確かにエクソソームを介して血管内皮に取り込まれること，さらにその発現が血管内皮においてあがることが確認できた．現在このmiRNAの血管内皮における機能の解析を行っている．２) 異常性を獲得する分子機構を標的とした治療
これまでの研究で腫瘍由来のVEGFにより血管内皮の膜トランスポーターP-gpの発現が上がることがわかった．これを阻害するverapamilによりin vitro の系では血管内皮の薬剤感受性が回復することがわかり，この薬剤を併用した抗がん剤低用量使用による血管新生阻害療法をおこなっている．３) がんの進展における経時的な腫瘍血管内皮細胞の遺伝子発現解析
北海道大学病院において肺がん，大腸がん，胃がん，腎がん，前立腺がんや口腔がんと診断された症例において，ヒト腫瘍病理検体や末梢血を用いてTECマーカーの発現を解析し，がんの悪性度との関連や治療経過とがん組織像，血管の成熟化との関連などを解析し現在，臨床パラメータとの比較をおこなった．現在論文作成中である．

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Tumor endothelial cells acquire drug resistance in a tumor microenvironment (2013)
  • 著者名/発表者名: Hida K.
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 153(3) ページ: 243-249
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of liposomal size on the targeted delivery of doxorubicin to Integrin alpha)v(beta)3-expressing tumor endothelial cells, (2013)
  • 著者名/発表者名: Kibria G.
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of parathyroid hormone-related protein confers malignant potential to mucoepidermoid carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagamine K.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] An approach to transgene expression in liver endothelial cells using a liposome-based gene vector coated with hyaluronic acid (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y.
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] The F-prostaglandin receptor is a novel marker for tumor endothelial cells in renal cell carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Akiyama K., Ohga N., Maishi N., Hida Y., Kitayama K., Kawamoto T., Osawa T., Suzuki Y., Shinohara N., Nonomura K., Shindoh M., Hida K.
  • 雑誌名: Pathol. Int. 巻: 63(1) 号: 1 ページ: 37-44
  • DOI: 10.1111/pin.12031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a novel DNA aptamer ligand against primary cultured tumor endothelial cell (2012)
  • 著者名/発表者名: Naznin Ara.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7(12) 号: 12 ページ: e50174-e50174
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0050174
  • 査読あり
• [雑誌論文] Size-controlled, dual-ligand modified liposomes that target the tumor vasculature show promise foruse in drug-resistant cancer therapy, (2012)
  • 著者名/発表者名: Takara K.
  • 雑誌名: J Controlled Release 巻: 162(1) 号: 1 ページ: 225-232
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2012.06.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostacyclin receptor in tumor endothelial cells promotes angiogenesis in an autocrine manner (2012)
  • 著者名/発表者名: Osawa T, Ohga N, Hida Y, Kitayama K, Akiyama K, Onodera Y, Fujie M, Shinohara N, Shindoh M, Nonomura K, Hida K
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103(6) 号: 6 ページ: 1038-1044
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02261.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-Derived Microvesicles Induce Proangiogenic Phenotype in Endothelial Cells via Endocytosis (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Kawamoto, et al.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7 号: 3 ページ: e34045-e34045
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0034045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biglycan is a aspecific marker and an autocrine angiogenic factor of tumour endothelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Ohga N, Hida Y, Maishi N, Kawamoto T, Kitayama K, Akiyama K, Osawa T, Kondoh M, Matsuda K, Onodera Y, Fujie M, Kaga K, Hirano S, Shinohara N, Shindoh M, Hida K.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 106(6) 号: 6 ページ: 1214-23
  • DOI: 10.1038/bjc.2012.59
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCR7: A novel tumor endothelial marker in renal cell carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Maishi N, Ohga N, Hida Y, Akiyama K, Shinohara N, Nonomura K, Shindoh M, Hida K. Kitayama K, Osawa T, Onodera Y
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 65(5) 号: 5 ページ: 309-17
  • DOI: 10.1111/j.1440-1827.2012.02792.x
  • NAID: 10031185206
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterogeneity of Tumor Endothelial Cells : Comparison between Tumor Endothelial Cells Isolated from Highly Metastatic and Low Metastatic (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohga N
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 180(3) 号: 3 ページ: 1294-1307
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.11.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor endothelial cells acquire drug resistance by MDR1 upregulation via VEGF signaling in tumor microenvironment (2012)
  • 著者名/発表者名: Akiyama K.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 180(3) 号: 3 ページ: 1283-1293
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.11.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclooxygenase-2 inhibition causes antiangiogenic effects on tumor endothelial and vascular progenitor cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Muraki C, Ohga N, Hida Y, Nishihara H, Kato Y, Tsuchiya K, Matsuda K, Totsuka Y, Shindoh M, Hida K.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 130(1) 号: 1 ページ: 59-70
  • DOI: 10.1002/ijc.25976
  • 査読あり
• [雑誌論文] HuR keeps an angiogenic switch on by stabilizing mRNA of VEGF and COX-2 in tumor endothelium (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurosu T.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 104(5) 号: 5 ページ: 819-829
  • DOI: 10.1038/bjc.2011.20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual-ligand modification of PEGylated liposomes shows better cell selectivity and efficient gene delivery (2011)
  • 著者名/発表者名: Kibria G.
  • 雑誌名: J Controlled Releas 巻: 153(2) 号: 2 ページ: 141-148
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2011.03.012
  • 査読あり
• [学会発表] Characterization of stem-like tumor endothelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Hida K.
  • 学会等名: The 20th annual Meeting of the Japanese Vascular Biology and MedicineOrganization, The 10th Korea-Japan Joint Symposium on Vascular Biology
  • 発表場所: あわぎんホール（徳島市）
  • 年月日: 2012-12-05
• [学会発表] Heterogeneity of Tumor Endothelial Cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hida K.
  • 学会等名: The 43rd International Symposium of The Princess Takamatsu Cancer Research Fund“Cancer Heterogeneity: Impact on Carcinogenesis, Cancer Stem Cell, Microenvironment, Diagnosis and Treatment”
  • 発表場所: ホテルグランドパレス（東京都）
  • 招待講演
• [学会発表] Altered phenotype in endothelial cells in tumor microenvironment. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hida K.
  • 学会等名: ”The 2nd International Symposium by JSPS Core-to-Core Program“Cooperative International Framework in TGF-β Family Signaling
  • 発表場所: 昭和薬科大学（東京都）
  • 招待講演
• [学会発表] がん微小環境と血管新生 (2012)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第57回日本口腔外科学会総会・学術大会ワークショップ「がん治療戦略を目指した先端的がん研究」
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 招待講演
• [学会発表] 血管を標的とした新規抗がん剤の開発を目指して (2012)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第43回PFA国際歯学会日本部会年次大会－ピエールフォーシャルアカデミー国際歯学会日本部会
  • 発表場所: ホテルオークラ札幌（札幌市）
  • 招待講演
• [学会発表] Crosstalk between tumor endothelial cells and tumor cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Hida K
  • 学会等名: The 71st Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: ホテルさっぽろ芸文館（札幌市）
  • 招待講演
• [学会発表] がんの浸潤転移と血管新生 (2012)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第28回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌市）
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍血管内皮細胞の異常性と転移との関連 (2012)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会コンパニオンミーティング７「口腔癌の悪性形質の発現に関する橋渡し研究と分子標的治療への応用」
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
  • 招待講演
• [学会発表] Tumor endothelial cell s acquire drug resistance by MDR1 upregulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Hida K.
  • 学会等名: The 17th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Rein-Main-Hallen(Wiesbaden, Germany)
• [学会発表] 腫瘍血管の多様性とがんの転移 (2011)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: Recent Advance in Tumor Angiogenesis 2011
  • 発表場所: グランドホテル浜松（浜松市）
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍血管新生阻害療法における新たな局面-Lesson from Basic research (2011)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 函館 Basic Cancer Forum
  • 発表場所: ベルクラシック函館（函館市）
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍血管内皮細胞の異常性がもたらすがん治療への影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 平成23年度遺伝子病制御研究所共同研究集会「がん細胞・組織の多様性の出現・維持に関わる微小環境因子」
  • 発表場所: 北海道大学医学部フラテ会館（札幌市）
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍血管特異性の解明と新たな血管新生阻害療法への応用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 大阪歯科大学大学院50周年記念講演会
  • 発表場所: 大阪歯科大学楠葉学舎（大阪府枚方市）
  • 招待講演
• [学会発表] A New Insights into Tumor endothelial cell” (2011)
  • 著者名/発表者名: Hida K.
  • 学会等名: The 5th Meeting of Asian Society of Oral and Maxillofacial Pathology
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂（福岡市）
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍血管内皮細胞の特異性とその制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: ACCEL in Hokkaido～NSCLCに対するアバスチンの治療戦略～
  • 発表場所: アートホテルズ札幌（札幌市）
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍血管内皮細胞の多様な生物像 (2011)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第27回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 東京大学本郷キャンパス（東京都）
  • 招待講演
• [学会発表] 癌間質の異常，とくに腫瘍血管の特性と浸潤との関連性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第100回日本病理学会総会コンパニオンミーティング「口腔癌の浸潤：外科病理と分子病理の架け橋」(震災のため誌上発表）
  • 発表場所: 東京大学（東京都）
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of interaction between tumor endothelial cells and tumor cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Maishi N.
  • 学会等名: AACR 102nd ANNUAL MEETING 2011
  • 発表場所: Orange County Convention Center(Orlando, Florida, USA)
• [学会発表] Gene expression analysis of circulating endothelial cells in cancer patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Kondoh M.
  • 学会等名: AACR 102nd ANNUAL MEETING 2011
  • 発表場所: Orange County Convention Center(Orlando, Florida, USA)
• [図書] 佐藤靖史，髙倉伸幸編，血管新生研究の最先端 (2012)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子（分担執筆)
  • 総ページ数: 331
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] 日本血管生物医学会編「血管生物医学事典」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子 (分担執筆）
  • 総ページ数: 350
  • 出版者: 朝倉書店
• [備考] 北海道大学大学院 歯学研究科 血管生物学教室
  • URL: http://www.den.hokudai.ac.jp/vascular-biology/
• [備考] 北海道大学大学院 歯学研究科 血管生物学教室
  • URL: http://www.den.hokudai.ac.jp/vascular-biology/