公募研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
LPAや細胞外プロトンの微小環境因子としての役割について解析した。ヒト膵臓癌細胞YAPC-PDをヌードマウス腹腔内に投与すると3～4週間で腹膜播種、腹水中のMMP-9、MMP-2の発現を伴って、肝臓や肺への転移・浸潤が観察される。経口投与可能なLPAアンタゴニストKi16198は、いずれの応答も抑制した。今年度ではMMPに依存して産生される血管透過性因子VEGFについても解析した。その結果、（i）ヒト膵臓癌細胞を投与したマウス腹水中に多量のVEGFの存在が認められたが、抗体の反応性から大半は宿主のマウス由来のものであった。この応答もKi16198 で著明に抑制された。(ii) 腹水中ではMMP-2、MMP-9の前駆体、活性化型のいずれも検出され、Ki16198で著明に抑制されたのに対して、in vitroの膵臓癌細胞からはMMP-2、-9のいずれも産生しているが、LPAならびにLPAアンタゴニスト感受性を示したのはMMP-9のみであり、いずれも活性型は観察されなかった。(iii) in vitroの膵臓癌細胞からLPAならびにLPAアンタゴニスト感受性のVEGF産生が観察されるが、その程度は腹水と較べると極めて少量であった。以上の結果から、膵臓癌細胞から放出されたMMPを活性化する酵素（たとえば、プラスミン）はおそらく宿主由来であり、この活性化酵素の制御にもLPAの関与が示唆される。また、腹水中のVEGFはマウスECMに貯蔵されているVEGFがMMPによって放出されたと推定される。プロトン受容体を介した腫瘍の制御に関する解析では、マウス由来癌細胞 (B16-F1、LLC1)をマウス皮下に接種した解析からTDAG8欠損マウスでは腫瘍形成を抑制する傾向なのに対し、GPR4欠損マウスではほとんど変化しないという結果が得られている。今後、更なる検討が必要である。
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (21件) (うち招待講演 1件) 備考 (2件)
Cancer Science
巻: (印刷中) 号: 6 ページ: 1099-1104
10.1111/j.1349-7006.2012.02246.x
Endocrinology
巻: 153 号: 9 ページ: 4171-4180
10.1210/en.2012-1164
Int J Biochem Cell Biol.
巻: 44 号: 11 ページ: 1937-1941
10.1016/j.biocel.2012.07.015
Biochem.Biophys.Res.Commun.
巻: 415 号: 4 ページ: 627-631
10.1016/j.bbrc.2011.10.122
Biochem Biophys Res Commun
巻: 413 号: 4 ページ: 499-503
10.1016/j.bbrc.2011.08.087
Metabolism
巻: 60 号: 6 ページ: 789-798
10.1016/j.metabol.2010.07.029
J Neurochem
巻: 117 号: 1 ページ: 164-174
10.1111/j.1471-4159.2011.07188.x
http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/lab/sigtra/
http://imcr.showa.gunma-u.ac.jp/lab/signal/index.html
