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骨髄微小環境におけるAML1/RUNX1及び癌抑制遺伝子WTXの役割の解明

公募研究

研究領域がん微小環境ネットワークの統合的研究
研究課題/領域番号 23112504
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関大阪大学 (2012)
東京大学 (2011)

研究代表者

上久保 靖彦  大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60548527)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2013-03-31
研究課題ステータス 完了 (2012年度)
配分額 *注記
8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円)
2012年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2011年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
キーワードASXL1遺伝子 / RUNX1 / 白血病 / 骨髄ニッチ / AML1/RUNX1 / 造血幹細胞 / 骨髄異形成症候群 / 家族性血小板減少症 / ノックアウトマウス / ASXL1
研究実績の概要

A:マウスジェネティクスを駆使した異常骨髄ニッチモデルの解析
1.骨前駆細胞特異的AML1欠損マウス(Col1-Cre-AML1 fl/flモデル)の樹立および2.骨前駆細胞特異的AML1欠損マウスのフェノタイプ解析において、①造血幹細胞プールサイズ、自己複製能、細胞周期、細胞死の解析 ②骨前駆細胞のフェノタイプの解析及び骨前駆細胞発現AML1の下流遺伝子単離 ③骨前駆細胞特異的AML1欠損マウスの骨髄異形成症候群や白血病移行の検証、異常造血細胞の由来検索、異常造血細胞移植実験(造血系再構築、二次性白血病発症の検証)を行ったところ、RUNX1cKO及びInv16cKIのマウスジェネティクスで、RUNX1欠失にて大幅に白血病発症率の低下を認めること、一方骨髄微小環境においてはRUNX1欠失にて骨髄幹細胞(KSL分画)が著明に減少するが、それだけでは白血病発症は認めない事を見出した。B:骨前駆細胞培養実験系の構築と骨髄ニッチの可視化については、1. 新規骨前駆細胞・造血幹細胞共培養システムを用いた実験 2. レトロウイルスshRNAiにより改変された骨前駆細胞・造血幹細胞共培養実験を行い完成した。
B:ASXL1コンディショナルミューテーションノックインマウスの樹立
現在ASXL1コンディショナルノックインターゲットES細胞を樹立し、既にキメラマウスを樹立完成したことから目標はほぼ達成した。。ミューテーションはヒト白血病症例に高頻度に認めれるEXON12に設定した。今後ヘテロマウス、ホモマウスを樹立し、ASXL1の正常造血における働き、ミューテーションによる白血病発症を再現し、さらなる白血病発症機構の解明を行う。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2012 実績報告書
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて 2013 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (14件) (うち査読あり 14件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 3件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] A case of CD20-positive peripheral T-cell lymphoma treated with rituximab and multiagent chemotherapy2013

    • 著者名/発表者名
      Kamata M, Sugaya M, Miyagaki T, Sonoda K, Ichimura Y, Mitsui H, Sato S, Kamikubo Y, Kurokawa M.
    • 雑誌名

      Int J Dermatol 2013

      巻: 53 号: 1 ページ: 1365-1366

    • DOI

      10.1111/j.1365-4632.2012.05483.x

    • URL

      http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/gts/research_d.html

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Acute myeloid leukemia with cryptic CBFB-MYH11 type D.2013

    • 著者名/発表者名
      Takashi Kobayashi
    • 雑誌名

      Int J Clin Exp Pathol

      巻: 6(1) ページ: 110-112

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The C-terminus of CBFβ-SMMHC is required to induce embryonic hematopoietic defects andleukemogenesis.2013

    • 著者名/発表者名
      Kamikubo Y, Hyde RK, Zhao L, Alemu L, Rivas C, Garrett LJ, Liu PP.
    • 雑誌名

      Blood 2013

      巻: 24 号: 4 ページ: 638-42

    • DOI

      10.1182/blood-2012-06-434688

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Erythroleukemia showing early erythroid and cytogenetic responses to azacitidine therapy2013

    • 著者名/発表者名
      Sho Hangai
    • 雑誌名

      Annals of Hematology

      巻: 92 号: 5 ページ: 707-709

    • DOI

      10.1007/s00277-012-1603-2

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Primary gastrointestinal follicular lymphoma with histological transformation2012

    • 著者名/発表者名
      Sho Hangai
    • 雑誌名

      Annals of Hematology

      巻: December12 号: 7 ページ: 1654-1655

    • DOI

      10.1007/s00277-012-1654-4

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Generation of induced pluripotent stem cells from primary chronic myelogenous leukemia2012

    • 著者名/発表者名
      Keiki Kumano
    • 雑誌名

      BLOOD

      巻: 119 号: 26 ページ: 6234-6242

    • DOI

      10.1182/blood-2011-07-367441

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pituitary lymphoma developing within pituitary adenoma2012

    • 著者名/発表者名
      Ken Morita
    • 雑誌名

      Int J Hematol.

      巻: 95(6) 号: 6 ページ: 721-724

    • DOI

      10.1007/s12185-012-1075-0

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書 2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] C-KIT with D816Y/V Mutations Cooperate with CBFB-MYH11 to Accelerate Leukemogenesis2012

    • 著者名/発表者名
      Ling Zhao
    • 雑誌名

      BLOOD

      巻: 119(6) 号: 6 ページ: 1511-1521

    • DOI

      10.1182/blood-2011-02-338210

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Generation of Induced Pluripotent Stem Cells From Primary Chronic Myelogenous Leukemia Patient Sample2012

    • 著者名/発表者名
      熊野恵城
    • 雑誌名

      Blood

      巻: (In press)

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lymphoma with specific affinity to endocrine organs2011

    • 著者名/発表者名
      森田剣
    • 雑誌名

      Ann Hematol.

      巻: Nov 22 号: 7 ページ: 1149-1150

    • DOI

      10.1007/s00277-011-1372-3

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書 2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] C-KIT with D816Y/V Mutations Cooperate with CBFB-MYH11 to Accelerate Leukemogenesis in Mice2011

    • 著者名/発表者名
      Ling Zhao
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 119(6) ページ: 1511-21

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cas-L regulates myeloid cell motility and suppresses progression of leukemia induced by p210Bcr/Abl2011

    • 著者名/発表者名
      黒川峰夫, 他
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 102 号: 12 ページ: 2109-2117

    • DOI

      10.1111/j.1349-7006.2011.02066.x

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Composite diffuse large B-cell lymphoma and CD20-positive peripheral T-cell lymphoma2011

    • 著者名/発表者名
      山崎翔
    • 雑誌名

      Pathol Int

      巻: 61(11) 号: 11 ページ: 662-666

    • DOI

      10.1111/j.1440-1827.2011.02713.x

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Loss of AML1/Runx1 accelerates the development of MLL-ENL leukemia through downregulation of p19ARF2011

    • 著者名/発表者名
      西本菜穂子
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 118(9) ページ: 2541-50

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 米国におけるunmet population を対象とした開発治験の動向とわが国の取り組み2012

    • 著者名/発表者名
      上久保靖彦
    • 学会等名
      第33回日本臨床薬理学会学術集会
    • 発表場所
      沖縄
    • 年月日
      2012-11-29
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 遥かなるワシントンDC:私のNIH 研究留学活用法2012

    • 著者名/発表者名
      上久保靖彦
    • 学会等名
      日米医学医療交流セミナー
    • 発表場所
      大阪
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 「新規白血病発症機構解明とNIH MLP/HTS による抗癌剤開発について2012

    • 著者名/発表者名
      上久保靖彦
    • 学会等名
      独立行政法人医薬基盤研究所研究振興部セミナー
    • 発表場所
      大阪
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] KIT with D816 Mutations Cooperates with CBFB-MYH11 for Leukemogenesis in Mice2011

    • 著者名/発表者名
      Ling Zhao
    • 学会等名
      ASH
    • 発表場所
      米国(San Diego, California)
    • 年月日
      2011-12-12
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] コアバインディングファクター(CBF)白血病新規発症機構:RUNX1 Dominant Inhibition Independent Leukemogenesis2011

    • 著者名/発表者名
      上久保靖彦
    • 学会等名
      JACLS(小児白血病研究会)総会
    • 発表場所
      大阪(招待講演)
    • 年月日
      2011-05-14
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [備考] 大阪大学大学院医学系研究科遺伝子治療学

    • URL

      http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/gts/

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.u-tokyo-hemat.com/

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書

URL: 

公開日: 2011-04-06   更新日: 2018-03-28  

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