がん組織における高―中酸素分圧下での新規ＨＩＦ活性化メカニズムの機能解析

• 研究領域: がん微小環境ネットワークの統合的研究
• 研究課題/領域番号: 23112505
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 坂本 毅治 東京大学, 医科学研究所, 助教 (70511418)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2012年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2011年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
• キーワード: マクロファージ / HIF / 転移 / Mint3 / がん / 低酸素

研究実績の概要

がん組織は正常組織と接する比較的酸素分圧の高い領域から腫瘍内部の壊死領域のような激しい低酸素の領域まで幅広い酸素分圧を呈す特異な微小環境にある。細胞の酸素分圧センサーとして低酸素応答性転写因子Hypoxia Inducible Factor (HIF) があり、がん組織で重要な役割を果たしていることが知られているが、高-中酸素分圧下での活性制御については不明である。そこで本研究では申請者らが新規に同定した高-中酸素分圧下でのHIF活性因子Mint3のがん組織での役割を解明することで、がん組織内の高-中酸素分圧下におけるHIFの活性化がどのようにがん細胞やがん間質細胞の機能を制御しがんの悪性化に影響するかを明らかにする。
がん間質構成細胞におけるMint3の機能を明らかにするため、Mint3欠損マウスと乳がんモデルマウスMMTV-PyMTマウスを交配させ解析を行った。その結果、Mint3欠損マウスでは肺へのがん転移が有意に低下していることが明らかとなった。またMint3欠損マウスにメラノーマ細胞株B16F10を尾静脈移植した際にも肺転移が有意に低下しており、マクロファージ特異的Mint3欠損マウスでも同様の結果が得られたことから、マクロファージのMint3ががん転移に関わることが明らかとなった。さらなる解析でMint3によるがん転移の促進は転移初期でのがん細胞の血管外遊走に関わることが明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] MT1-MMP plays a critical role in henatopoiesis by regulating HIF-mediated chemo-/cytokine gene transcription within niche cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiemi Nishida, Kaori Kusubata, Yoshihiko Tashiro, Ismael Gritli, Aki Sato, Makiko Ohki-Koizumi, Yohei Morita, Makoto Nagano, Takeharu Sakamoto, Naohiko Koshikawa, Takahiro Kuchimaru, Shinae Kizaka-Kondoh, Motoharu Seiki, Hiromitsu Nakauchi, Beate Heissig, and Koichi Hattori.
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 号: 23 ページ: 5404-5416
  • DOI: 10.1182/blood-2011-11-390849
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic screening of new genes responsible for cellular adaptation to hypoxia using a genome-wide shRNA library. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshino S, Hara T, Weng JS, Takahashi Y, Seiki M, Sakamoto T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 7(4) 号: 4 ページ: e35590-e35590
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0035590
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic screening of new genes responsible for cellular adaptation to hypoxia using a genome-wide shRNA library (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshino S, Hara T, Weng JS, Takahashi Y, Seiki M, Sakamoto T
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic dissection of proteolytic and non-proteolytic contributions of MT1-MMP to macrophage invasion. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hara T, Mimura K, Seiki M, Sakamoto T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 23;413(2) 号: 2 ページ: 277-81
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.08.085
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of the Mint3/Apba3 gene in mice abrogates macrophage functions and increases resistance to lipopolysaccharide-induced septic shock (2011)
  • 著者名/発表者名: Hara T, Mimura K, Abe T, Shioi G, Seiki M, Sakamoto T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 16;286(37) 号: 37 ページ: 32542-51
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.271726
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting the Warburg effect that arises in tumor cells expressing membrane type-1 matrix (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto T, Niiya D, Seiki M
  • 雑誌名: metalloproteinase. 巻: J Biol Chem 22;286(16) 号: 16 ページ: 14691-704
  • DOI: 10.1074/jbc.m110.188714
  • 査読あり
• [学会発表] Mint3 promotes tumor malignancy in cancer and stromal cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeharu Sakamoto, Toshiro Hara, Motoharu Seiki
  • 学会等名: Ninth AACR-Japanese Cancer Association Joint Conference
  • 発表場所: Maui, HI, USA
  • 招待講演
• [学会発表] Mint3 is a new molecular target for metastasis suppression (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeharu Sakamoto, Motoharu Seiki
  • 学会等名: The 16th JFCR-ISCC
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-01-25
• [学会発表] 新規HIF活性化因子・Mint3の生体における機能の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 坂本 毅治、原 敏朗、清木 元治
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 招待講演
• [学会発表] Crosstalk between mTOR and MT1-MMP via Mint3 Induces Post-translational Activation of HIF-1 (2012)
  • 著者名/発表者名: 坂本毅治、Weng Jane, 原敏朗、芳野聖子、清木元治
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Deletion of the Mint3 Gene in Mice Abrogates Macrophage Functions and Increases Resistance to Cancer Metastasis (2012)
  • 著者名/発表者名: 原敏朗、坂本毅治、清木元治
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Mint3 deficiency abrogates macrophage functios and suppresses tumor metastasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Hara, Kohei Mimura, Takeharu Sakamoto, Motoharu Seiki
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] The analysis of stromal Mint3 that promotes tumor malignancy (2012)
  • 著者名/発表者名: Jane Weng, Toshiro Hara, Takeharu Sakamoto, Motoharu Seiki
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Mint3 promotes tumor malignancy in cancer and stromal cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeharu Sakamoto, Toshiro Hara, Motoharu Seiki
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 招待講演
• [学会発表] A novel E3 ligase, RNF126, regulates the metabolic fate of pyrubate during normoxia and tumor growth (2012)
  • 著者名/発表者名: Seiko Yoshino, Takeharu Sakamoto, Motoharu Seiki
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Ubiquitin ligase RNF126 serves as a gate keeper from glycolysis to oxidative phosphorylation and regulates tumor growth (2011)
  • 著者名/発表者名: Seiko Yoshino, Takeharu Sakamoto Motoharu Seiki
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神奈川
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] Targeting the Warburg effect that arises in tumor cells expressing membrane type-1 matrix metalloprotease (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeharu Sakamoto, Motoharu Seiki
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神奈川
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] Mint3 in tumor stromal cells promotes tumor metastasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Kouhei Mimura, Toshiro Hara, Takeharu Sakamoto, Motoharu Seiki
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神奈川
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] Analysis of the regulatory mechanism of HIF-1 activation by Mint3 during normoxia (2011)
  • 著者名/発表者名: Jane S.Weng, Takeharu Sakamoto Motoharu Seiki
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神奈川
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] Deletion of the Mint3/Apba3 Gene in Mice Abrogates Macrophage Functions and Increases Resistance to Lipopolysaccharide-induced Septic Shock (2011)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Hara, Kouhei Mimura, Takeharu Sakamoto, Motoharu Seiki
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神奈川
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] Mint3/APBA3 regulating HIF-1 activation in macrophages play a critical role in LPS-induced septic shock in a mouse model (2011)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Hara, Takeharu Sakamoto, Motoharu Seiki
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] ZF21, a novel focal adhesion-related protein, promotes cancer cell invasion (2011)
  • 著者名/発表者名: Makoto Nagano, Daisuke Hoshino, Takeharu Sakamoto, Rika Okihara, Motomi Konishi, Naohiko Koshikawa, Toshifumi Akizawa, Motoharu Seiki
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] Ubiquitin ligase RNF126 serves as a gate keeper from glycolysis to oxidative phosphorylation and regulates tumor growth (2011)
  • 著者名/発表者名: Seiko Yoshino, Takeharu Sakamoto, Motoharu Seiki
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] Targeting the Warburg effect that arises in tumor cells expressing membrane type-1 matrix metalloprotease (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeharu Sakamoto, Motoharu Seiki
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] Analysis of the regulatory mechanism of HIF-1 activation by Mint3 during normoxia (2011)
  • 著者名/発表者名: Jane S.Weng, Takeharu Sakamoto, Motoharu Seiki
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] Mint3 in tumor stromal cells promotes tumor metastasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Kouhei Mimura, Toshiro Hara, Takeharu Sakamoto, Motoharu Seiki
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] Deletion of the Mint3 gene in mice abrogates macrophage functions and increases resistance to cancer metastasis (2011)
  • 著者名/発表者名: 原敏朗、三村耕平、坂本毅治、清木元治
  • 学会等名: 平成23年度がん若手研究者ワークショップ
  • 発表場所: 長野
  • 年月日: 2011-09-02
• [学会発表] Ring finger protein 126, RNF126, is a new E3 ubiquitin ligase that serves as a gate keeper from glycolysis to oxidative phosphorylation and regulates tumor growth (2011)
  • 著者名/発表者名: 芳野聖子、坂本毅治、清木元治
  • 学会等名: 平成23年度がん若手研究者ワークショップ
  • 発表場所: 長野
  • 年月日: 2011-09-01
• [学会発表] MT1-MMP/Mint3は通常酸素下でHIF-1を活性化しマクロファージおよび癌細胞の解糖系を亢進させる (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeharu Sakamoto, Motoharu Seiki
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会第15回学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-25
• [図書] がんの浸潤・転移第20章細胞外マトリックス(ECM) (2011)
  • 著者名/発表者名: 坂本毅治・清木元治
  • 出版者: 南山堂
• [備考] 東京大学医科学研究所腫瘍細胞社会学分野HP
  • URL: http://www.motoharu-seiki.com/
• [備考]
  • URL: http://www.motoharu-seiki.com/