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ADAMTSメタロプロテアーゼによる血管・リンパ管新生研究の新展開

公募研究

研究領域がん微小環境ネットワークの統合的研究
研究課題/領域番号 23112511
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関岡山大学

研究代表者

廣畑 聡  岡山大学, 学内共同利用施設等, 准教授 (90332791)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2013-03-31
研究課題ステータス 完了 (2012年度)
配分額 *注記
8,710千円 (直接経費: 6,700千円、間接経費: 2,010千円)
2012年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2011年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
キーワードがん / 血管新生
研究実績の概要

ADAMTS1(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs1)はがんの悪液質に関連する遺伝子としてクローニングされた細胞外マトリックス(ECM) 分解酵素である。我々は全長ADAMTS1とプロテアーゼドメインを欠失したADAMTS1(delta-ADAMTS1)の二つのコンストラクトを作成した。
Tube formationアッセイでは二つのコンストラクト共に有意に血管新生を阻害した。さらに二つのコンストラクトは共にHUVECの増殖を阻害した。一方、平滑筋細胞や線維芽細胞に対しては阻害効果を認めなかった。同様にフローサイトメトリーによる解析でAnnexin-V陽性細胞数はHUVECで有意に増加していたが、他の細胞では認めなかった。担がんマウスを用いた遺伝子導入治療において、二つのADAMTS1はいずれも抗腫瘍増大効果を発揮した。腫瘍内血管数は有意に減少しており、ADAMTS1治療群では腫瘍内の血管に活性型caspaseのシグナルを認めた。以上より、ADAMTS1はプロテアーゼドメイン非依存的に血管内細胞にアポトーシスを起こし、腫瘍の成長を抑制することが明らかとなった。
さらに、アデノウイルスに全長ADAMTS1を組み込み、アデノウイルス治療によるリンパ管内皮細胞(HMVEC-dLy)への効果を検討した。VEGFC刺激したHMVEC-dLyはVEGF-R3のリン酸化を起こすが、アデノADAMTS1はリン酸化を抑制した。またアデノウイルスによりADAMTS1を導入したMDA-MB231乳がん細胞株はコントロールと比べてHMVEC-dLyの遊走を抑制した。
ADAMTS1は血管新生・リンパ管新生をそれぞれのメカニズムにより阻害することを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2012 実績報告書
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて 2013 2012 2011

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件) 学会発表 (14件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Augmentation of ADAMTS9 gene expression by IL-1β is reversed by NFκB and MAPK inhibitors, but not PI3 kinase inhibitors2013

    • 著者名/発表者名
      Uysal S, Unal ZN, Erdoğan S, Akyol S, Ramazan Yiğitoğlu M, Hirohata S, Işik B, Demircan K
    • 雑誌名

      Cell Biochem Funct

      巻: 33(6) 号: 7 ページ: 409-18

    • DOI

      10.1002/cbf.2932

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sufficient pulmonary vein image quality of non-enhanced multi-detector row computed tomography2012

    • 著者名/発表者名
      Yamaji H et al.,
    • 雑誌名

      Europace

      巻: 14 (1) ページ: 52-59

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Four-year clinical outcomes of the OLIVUS-Ex (impact of Olmesartan on progression of coronary atherosclerosis: Evaluation by intravascular ultrasound) extension trial2012

    • 著者名/発表者名
      Hirohata A et al.,
    • 雑誌名

      Atherosclerosis

      巻: 220 (1) ページ: 134-138

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Elevated serum adipocyte fatty acid-binding protein concentrations are independently associated with renal dysfunction in patients with stable angina pectoris.2012

    • 著者名/発表者名
      Iwamoto M et al.,
    • 雑誌名

      Cardiovasc Diabetol

      巻: 11 (1) ページ: 26-26

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The tumor growth inhibitory effect of ADAMTS1 is accompanied by the inhibition of tumor angiogenesis2012

    • 著者名/発表者名
      Obika M et al.,
    • 雑誌名

      Cancer Sci.

      巻: 103 (10) ページ: 1889-1897

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Eosinophil cationic protein enhances cardiomyocyte differentiation of P19CL6 embryonal carcinoma cells by stimulating the FGF receptor signaling pathway2012

    • 著者名/発表者名
      Jin G et al.,
    • 雑誌名

      Growth Factors

      巻: 30 (5) ページ: 344-355

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] AHR, a novel acute hypoxia-response sequence, drives reporter gene under hypoxia in vitro and in vivo2011

    • 著者名/発表者名
      Cilek MZ, et al.
    • 雑誌名

      Cell Biol Int

      巻: 35 号: 1 ページ: 1-8

    • DOI

      10.1042/cbi20100290

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regulation of mechanical stress-induced MMP-13 and ADAMTS-5 expression by RUNX-2 transcriptional factor in SW1353 chondrocyte-like cells2011

    • 著者名/発表者名
      Tetsunaga T, et al.
    • 雑誌名

      Osteoarthritis Cartilage

      巻: 19(2) 号: 2 ページ: 222-232

    • DOI

      10.1016/j.joca.2010.11.004

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Cyclic tensile strain (CTS) による炎症性サイトカイン誘導性ADAMTSファミリー発現抑制機構へのメカノセンサーの関与2013

    • 著者名/発表者名
      大月孝志
    • 学会等名
      第26回日本軟骨代謝学会
    • 発表場所
      大阪市
    • 年月日
      2013-03-01
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Novel vector construct driven under acute hypoxia2013

    • 著者名/発表者名
      Keiichi Asano
    • 学会等名
      第6回高度医療都市を創出する未来技術国際シンポジウム
    • 発表場所
      岡山市
    • 年月日
      2013-02-07
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] リンパ管内皮細胞に対するADAMTS1の作用とシグナル伝達2012

    • 著者名/発表者名
      稲垣 純子
    • 学会等名
      第85回日本生化学会大会
    • 発表場所
      福岡市
    • 年月日
      2012-12-14
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] The tumor growth inhibitory effect of ADAMTS1 is accompanied by the inhibition of tumor angiogenesis2012

    • 著者名/発表者名
      Satoshi Hirohata
    • 学会等名
      2012 Biennial Meeting of American Society for Matrix Biology
    • 発表場所
      米国 サンディエゴ
    • 年月日
      2012-11-11
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Cyclic tensile strain inhibits Interleukin-1β and Tumor Necrosis Factor-α induced aggrecanase in human chondrosarcoma cell line OUMS-27 by stretch-activated channels2012

    • 著者名/発表者名
      Takashi Ohtsuki
    • 学会等名
      2012 Biennial Meeting of American Society for Matrix Biology
    • 発表場所
      米国 サンディエゴ
    • 年月日
      2012-11-11
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] ADAMTS1ノックアウトマウスの解析2012

    • 著者名/発表者名
      廣畑 聡
    • 学会等名
      第44回日本結合組織学会学術大会 第59回マトリックス研究会大会
    • 発表場所
      東京都
    • 年月日
      2012-06-07
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] ヒアルロン酸(HA)分子量と関節軟骨保護効果の解析2012

    • 著者名/発表者名
      大月孝志
    • 学会等名
      第44回日本結合組織学会学術大会 第59回マトリックス研究会大会
    • 発表場所
      東京都
    • 年月日
      2012-06-07
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Altered Expression of Hypoxia Response in Ischemic Hind Limb in ADAMTS1 Hetero Mice2012

    • 著者名/発表者名
      Cilek, et al.
    • 学会等名
      第5回高度医療都市を創出する未来技術国際シンポジウム
    • 発表場所
      岡山大学50周年記念館(岡山)
    • 年月日
      2012-03-15
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] ADAMTS1 plays roles in endothelial cell apoptosis2011

    • 著者名/発表者名
      Obika, et al.
    • 学会等名
      アメリカ心臓協会(AHA)学術集会
    • 発表場所
      米国オーランド市
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] ADAMTS1のin vitroでのリンパ管新生阻害効果2011

    • 著者名/発表者名
      Inagaki, et al.
    • 学会等名
      第84回日本生化学会大会
    • 発表場所
      京都国際会議場(京都)
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] ADAMTS 1は血管新生を阻害しアポトーシスを誘導する2011

    • 著者名/発表者名
      廣畑, et al.
    • 学会等名
      第43回日本結合組織学会学術大会・第58回マトリックス研究会大会合同学術集会
    • 発表場所
      別府ビーコンプラザ(大分)
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] ADAMTS1は腫瘍壊死因子刺激下の内皮細胞におけるアポトーシスに関連する2011

    • 著者名/発表者名
      ハティポール, et al.
    • 学会等名
      第43回日本結合組織学会学術大会・第58回マトリックス研究会大会合同学術集会
    • 発表場所
      別府ビーコンプラザ(大分)
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Endothelial cell-specific early immediate response gene expression in hypoxia2011

    • 著者名/発表者名
      Hirohata, et al.
    • 学会等名
      第43回日本動脈硬化学会学術集会
    • 発表場所
      ロイトン札幌(札幌)
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Hyaluronan inhibits aggrecanase in human chondrosarcoma cell line OUMS-27 in a size dependent manner2011

    • 著者名/発表者名
      Ohtsuki, et al.
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜)
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] 血管新生研究の最先端2013

    • 著者名/発表者名
      佐藤靖史・高倉伸幸 編
    • 総ページ数
      331
    • 出版者
      医薬ジャーナル社
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書

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公開日: 2011-04-06   更新日: 2018-03-28  

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