がん侵潤を支える細胞外マトリックス環境の形成とその役割

• 研究領域: がん微小環境ネットワークの統合的研究
• 研究課題/領域番号: 23112517
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 宮崎 香 横浜市立大学, 付置研究所, その他 (70112068)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2012年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2011年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
• キーワード: ラミニン / IGFBP / 腫瘍血管 / 細胞接着 / 血管透過性 / がん幹細胞 / CD44 / VEGF / がん浸潤 / 細胞外マトリックス / EMT / 転移

研究概要

私たちは、上皮基底膜の重要な接着分子ラミニン332やその構成鎖の一つであるγ2鎖（Lm-γ2）が、がんの悪性進展を支える重要な微小環境因子と考え、その作用を調べてきた。Lm-γ2は、がんの浸潤先進部で単独で過剰に発現し、またその強制発現によって浸潤性増殖が促進される。本研究では主としてこのLm-γ2の作用機構の解析を進めた。その結果、Lm-γ2やそのN末端断片が血管内皮細胞の収縮を促進することによって、血管透過性を高めたり、がん細胞の血管内皮細胞層への侵入を促進することを見出だした。これらの結果は、浸潤性がん細胞が過剰に産生するLm-γ2が腫瘍血管に作用し、がんの転移や増殖を促進する可能性を示唆する。さらに、Lm-γ2の受容体を探索した結果、Lm-γ2が、がん幹細胞の重要なマーカー分子であるCD44と直接的に相互作用すること、またCD44の細胞内ドメインのリン酸化を促進し、CD44依存的にがん細胞の移動を促進することを見いだした。この結果は、がん浸潤マーカーであるLm-γ2が、がん幹細胞マーカーCD44と協調的にがんの悪性化やがん幹細胞機能の維持に関与する可能性を示唆する。
一方、私たちは過去に腫瘍血管に特異的に発現する接着タンパク質angiomodulin (AGM)/IGFBP-rP1を見出だしており、本研究ではその発現調節機構や血管内皮細胞に対する作用を調べた。その結果、AGMが内皮細胞においてVEGFにより強く誘導されること、AGMがインテグリンαvβ3に作用することによって内皮細胞の接着を促進することを見いだした。これらの結果からAGMが腫瘍血管の異常な構造や機能に関係することが示唆される。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Amino-terminal fragments of laminin gamma2 chain retract vascular endothelial cells and increase vascular permeability. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato, H, Oyanagi, J., Komiya, E., Ogawa, T, Higashi, S., Miyazaki, K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105 号: 2 ページ: 168-175
  • DOI: 10.1111/cas.12323
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modulation of matrix metalloproteinase-9 secretion from tumor-associated macrophage-like cells by proteolytically processed laminin-332 (laminin-5). (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamoshida, G., Ogawa, T., Oyanagi, J., Sato, H., Komiya, E., Higashi, S., Miyazaki, K., Tsuji, T.
  • 雑誌名: Clin. Exp. Metastasis 巻: 31 号: 3 ページ: 285-291
  • DOI: 10.1007/s10585-013-9627-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiomodulin (AGM/IGFBP-rP1) is a molecular marker of vascular endothelial cells activated by VEGF in human breast cancers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Komiya, E, Sato, H., Ise, I., Watanabe, N., Higashi, H., Miyagi, Y., Miyazaki, K.
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 537-549
  • DOI: 10.1002/cam4.216
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of transforming growth factor-β signaling potentiates tumor cell invasion into collagen matrix induced by fibroblast-derived hepatocyte growth factor. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oyanagi, J., Kojima, N., Sato, H., Higashi, S., Kikuchi, K., Sakai, K., Matsumoto, K., Miyazaki, K.
  • 雑誌名: Exp Cell Res. 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 267-279
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2014.04.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular design of a highly selective and strong protein inhibitor against matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) (2013)
  • 著者名/発表者名: Higashi, S., Hirose, T., Takeuchi, T., Miyazaki, K.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 288 号: 13 ページ: 9066-9076
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.441758
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated expression of angiomodulin (AGM/GFBP-rP1) in tumor stroma and its roles in fibroblast activation (2012)
  • 著者名/発表者名: Eriko Komiya
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 102 号: 4 ページ: 691-699
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02203.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymerized Laminin-332 Matrix Supports Rapid and Tight Adhesion of Keratinocytes, Suppressing Cell Migration (2012)
  • 著者名/発表者名: Kariya, Y., Miyazaki, K., al
  • 雑誌名: PLoSONE 巻: 7 号: 5 ページ: 95-107
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0035546
  • 査読あり
• [雑誌論文] Membrane-Bound and Exosomal Metastasis-Associated C4.4A Promotes Migration by Associating with the α_6β_4 Integrin and MT1-MMP (2012)
  • 著者名/発表者名: Ngora, H., Miyazaki, K., et al
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: 14 号: 2 ページ: 95-107
  • DOI: 10.1593/neo.111450
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of a newly identified laminin, laminin-3B11, in vascular basement membranes of invasive human breast cancers (2011)
  • 著者名/発表者名: Mori, T., Miyazaki, K., et al
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 102 号: 5 ページ: 1095-1100
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.01892.x
  • NAID: 10029293987
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis for matrix metalloproteinase-2 (MMP-2)-selective inhibitory action of beta-amyloid precursor protein-derived inhibitor (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, H., Miyazaki, K., et al
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 286 ページ: 33236-33243
  • 査読あり
• [学会発表] 基底膜分子ラドシン/ラミニン5/ラミニン332の構造と機能。 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮崎香
  • 学会等名: 水疱症研究会特別講演
  • 発表場所: 大分
  • 招待講演
• [学会発表] Laminin gannma2 Chain Induces Vascular Hyperpermeability through Its Heparin-Binding Site of N-terminal EGF-like Repeat. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Sato, Shouichi Higashi and Kaoru Miyazaki
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] A synthetic inhibitor of TGF- stimulates tumor cell invasion by enhancing secretion of HGF from fibroblasts in vitro. (2013)
  • 著者名/発表者名: Jun Oyanagi, Shouichi Higashi, Keiji Kikuchi, Katsuya Sakai, Kunio Matsumoto, and Kaoru Miyazaki
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Angiomodulin, a cancer blood vessel marker induced by VEGF, enhances vascular permeability through integrin alpha-v/beta-3. (2013)
  • 著者名/発表者名: Eriko Komiya, Hiroki Sato, Shouich Higashi, Yohei Miyagi, Kaoru Miyazaki
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ラミニンγ2鎖N末端領域に存在するヘパリン結合部位の血管透過性亢進活性。 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤拓輝、宮崎香
  • 学会等名: 第22回日本がん転移学会学術集会
  • 発表場所: 松本
• [学会発表] Epithelial-mesenchymal transition (EMT) stimulates tumor cells to produce invadopodia-like protrusions in collagen matrix, suppressing cell growth (2011)
  • 著者名/発表者名: Jun Oyanagi, Kaoru Miyazaki, et al
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 102^<nd> Annual Meeting Innovation and Collaboration to Progress
  • 発表場所: Florida in U.S.A.
• [学会発表] ヒトがん細胞における細胞接着能消失メカニズムの解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 関根玲子、宮崎香, 他
  • 学会等名: 第84回生化学会大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] ヒト間葉景観細胞の増殖と文化に及ぼす各種ラミニン分子の作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤田幸、宮崎香, 他
  • 学会等名: 第84回生化学会大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] APP由来インヒビターペプチドによるMMP-2選択的阻害機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 竹内友香、宮崎香, 他
  • 学会等名: 第84回生化学会大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Epithelial-mesenchymal transition promotes invadopodia-like protrusions in collagen gel., suppressing cell growth (2011)
  • 著者名/発表者名: Jun oyanagi, Kaoru Miyazaki, et al
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] TRPM5 is a transducer of extrscellular acidic pH in melanoma cells and contributes lung metastasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Kato, Kaoru Miyazaki, et al
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Tumor-derived adhesion factor IGFBP-rP1/TAF promotes growth of human fibroblasta and their fibronectin expression (2011)
  • 著者名/発表者名: Eriko komiya, kaoru Miyazaki, et al
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Laminin γ2 chain Promotes Invasion of Tumor Cells into Vascular Endothelial Cell Layer In Vitro (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Sato, Kaoru Miyazaki, et al
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 血管基底膜に存在する新規ラミニン分子ラミニン3B11の発現と性質 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮崎香
  • 学会等名: 日本結合組織学会
  • 発表場所: 大分県別府
• [学会発表] がん浸潤マーカー・ラミニンγ2鎖の血管内皮浸潤促進活性とその機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐藤拓輝、宮崎香
  • 学会等名: 第20回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 静岡県浜松
• [学会発表] Biomarkers in keratinocyte senescence and skin elasticity (2011)
  • 著者名/発表者名: Chie Yasuda, Kaoru Miyazaki, et al
  • 学会等名: 22^<nd> World Congress of Dermatology
  • 発表場所: Seoul, Korea
• [図書] 「タンパク質実験ノート改訂第4版」(上巻) (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡田雅人、宮崎香編著
  • 総ページ数: 215
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 「タンパク質実験ノート改訂第4版」(下巻) (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡田雅人、三木裕明、宮崎香編著
  • 総ページ数: 222
  • 出版者: 羊土社