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スプライシング異常に起因する「RNA病」の解明と治療

公募研究

研究領域多様性と非対称性を獲得するRNAプログラム
研究課題/領域番号 23112706
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関京都大学

研究代表者

片岡 直行  京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60346062)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2013-03-31
研究課題ステータス 完了 (2012年度)
配分額 *注記
9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
2012年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2011年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
キーワードスプライシング / RNA病 / 低分子化合物 / レポーター
研究実績の概要

高等真核生物には、遺伝子発現の多様性を生む機構として選択的スプライシングが存在します。選択的スプライシングに破綻をきたした場合、疾患として現れる例が多く知られています。本研究では、スプライシング異常によって引き起こされる「RNA病」の疾患メカニズムの解析と、異常スプライシングを是正する治療薬の探索を目的とします。具体的には、筋ジストロフィーや家族性自律神経失調症(Familial Dysautonomia)のスプライシング異常メカニズムを解析します。
平成24年度は、以下の実験を行いました。
家族性自律神経失調症原因遺伝子IKBKAPの異常スプライシング機構の解明
家族性自律神経失調症(FD)は、自律神経や感覚神経に障害を持つ、常染色体劣性先天性疾患です。FD患者の99.5%において、IKBKAP遺伝子のイントロン20内の一塩基置換がみられます。この変異により、第20エクソンをとばすようになりますが、特に神経系においてその傾向が顕著に見られます。しかしながらどのような機構でこの異常スプライシングが起こっているかは明らかではありませんでした。そこでこの機構を解析するため、健常人またはFD患者のIKBKAP遺伝子の一部を組み込んだレポータープラスミドを作製し、培養細胞に導入してFD患者での異常スプライシングを反映していることを確認しました。また、このレポーターを用いて、FDにおいて第20エクソンをスキップさせるのに必要な配列を探索し、第20イントロン内の5'端近傍の配列を同定しました。またレポーターとともに様々なRNA結合タンパク質のcDNAを導入し、RBM24,RBM38というRNA結合タンパク質が異常スプライシングを是正する活性を持つことを見出しました。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2012 実績報告書
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2013 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (8件) (うち招待講演 5件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] hDbr1 is a nucleocytoplasmic shuttling protein with a protein phosphatase-like motif essential for debranching activity2013

    • 著者名/発表者名
      Kataoka, N. Hagiwara, M. and Ohno, M
    • 雑誌名

      Sci. Rep

      巻: 3-1090 号: 1 ページ: 1090-1090

    • DOI

      10.1038/srep01090

    • NAID

      120005241441

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Chemical treatment enhances skipping of a mutated exon in the dystrophin gene2011

    • 著者名/発表者名
      Nishida A, Kataoka N, Takeshima Y,Yagi M, Awano, H, Ota, M, Itoh K, Hagiwara M, and Matsuo M
    • 雑誌名

      Nat Commun

      巻: 2 号: 1 ページ: 308-308

    • DOI

      10.1038/ncomms1306

    • NAID

      120003001398

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Specific Y14 domains mediate its nucleo- cytoplasmic shuttling and association with spliced mRNA2011

    • 著者名/発表者名
      Kataoka, N., Diem, M. D., Yoshida, M., Hatai, C., Dobashi, I., Dreyfuss, G., Hagiwara, M. and Ohno, M
    • 雑誌名

      Sci. Rep

      巻: 1 号: 1 ページ: 92-92

    • DOI

      10.1038/srep00092

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Stress-responsive maturation of Clk1/4 pre-mRNAs promotes phosphorylation of SR splicing factor2011

    • 著者名/発表者名
      Ninomiya, K., et al
    • 雑誌名

      Journal of Cell Biology

      巻: 195 ページ: 27-40

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 家族性自律神経失調症原因遺伝子IKBKAPの異常スプライシング機構の解析2012

    • 著者名/発表者名
      片岡直行
    • 学会等名
      第35回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      福岡国際会議場
    • 年月日
      2012-12-13
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Modulators for splicing of IKBKAP gene, a responsible gene for Familial dysautonomia2012

    • 著者名/発表者名
      片岡直行
    • 学会等名
      Cold Spring Harbor Asia 2012 Conference on RNA Biology
    • 発表場所
      Suzhou/China
    • 年月日
      2012-10-11
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] マルチカラー蛍光スプライシングレポーターを用いたPKM遺伝子選択的スプライシング機構の解析2012

    • 著者名/発表者名
      片岡直行
    • 学会等名
      第71回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      札幌芸文館
    • 年月日
      2012-09-20
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] PUF60は筋分化特異的な選択的スプライシングの調節因子であり、筋発生に必要である2012

    • 著者名/発表者名
      片岡直行
    • 学会等名
      第14回日本RNA学会年会
    • 発表場所
      仙台 東北大学百周年記念会館
    • 年月日
      2012-07-19
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] PUF60 is a Differentiation-Dependent Splicing Regulator Required for Myogenesis2012

    • 著者名/発表者名
      片岡直行
    • 学会等名
      The 22nd CDB Meeting, RNA Sciences in Cell and Developmental Biology II
    • 発表場所
      神戸 理研CDB
    • 年月日
      2012-06-11
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Search for modulators of tissue- or tumor-specific alternative splicing based on multi-color fluorescence minigene reporter2011

    • 著者名/発表者名
      片岡直行
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      横浜パシフィコ横浜
    • 年月日
      2011-12-15
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Chemical treatment that enhances skipping of the mutated exon in the dystrophin gene2011

    • 著者名/発表者名
      片岡直行
    • 学会等名
      The 16th Annual Meeting of the RNA Society
    • 発表場所
      京都国際会議場
    • 年月日
      2011-06-16
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Chemical treatment that enhances skipping of the mutated exon in the dystrophin gene2011

    • 著者名/発表者名
      片岡直行
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会第6回年会
    • 発表場所
      東京東京工業大学
    • 年月日
      2011-05-25
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.anatldadb.med.kyoto-u.ac.jp/Anat1DADB/HOME/HOME.html

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書

URL: 

公開日: 2011-04-06   更新日: 2018-03-28  

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