ＡＰＰとＡｌｃａｄｅｉｎによる膜小胞輸送制御機構と神経変性疾患

• 研究領域: 細胞内ロジスティクス：病態の理解に向けた細胞内物流システムの融合研究
• 研究課題/領域番号: 23113701
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 鈴木 利治 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (80179233)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2012年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2011年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 輸送モーター / 膜小胞輸送 / カーゴ / パターン認識 / 微小管

研究実績の概要

神経系に強く発現するAlcadeinは、Alcα、Alcβ、AlcγからなるI型膜タンパク質ファミリーである。Alcの細胞質ドメインは、キネシン-1モーターの軽鎖(KLC)に結合する短いペプチドWDモチーフを含み、軸索内の順行輸送を受ける。Alcは単なるカーゴ受容体ではなく、キネシン-1モーターを活性化できる分子であることを見いだして来た(EMBO J. [2007] 26, 1475-1486)。近年、キネシンー1などのモーター分子は、Alcの様なカーゴ受容体もしくはモーターとカーゴを繋ぐアダプター分子により活性が制御される報告が出始めたが、その詳細な分子機構は判っていない。今年度、Alcadeinがキネシンー1モーターを活性化する仕組みの解明を目指した。その結果、Alcadein細胞質ドメインのWDモチーフがキネシン-1モーターを活性化する必要十分条件を満たす事を報告した(Traffic　[2012] 13 834-848）。また、キネシンー1を活性化するアダプター分子として、JIP1が知られている 。JIPキネシンー1とJIP1の相互作用の詳細を解析した。また、異分野共同研究として、輸送小胞の自動追跡・解析法の開発を九大の内田教授と取り組んだ。輸送小胞のトレースは細胞生物学者にとって大変な作業であるが、パターン認識が専門の内田教授と共同で輝点追跡システムを作製している。そのうちの一つに自動カイモグラフ作製アプリケーションがある。これは、これまで手作業で行っていた輝点トレースをシングルムービーから直接に短時間で行えるソフトであり、論文公表後にオープンアクセスアプリとして公開を想定している。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A small peptide sequence is sufficient for initiating Kinesin-1 activation through part of TPR region of KLC1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawano T, Araseki M, Araki Y, Kinjo M, Yamamoto T, Suzuki T
  • 雑誌名: Traffic 巻: (掲載確定) 号: 6 ページ: 834-848
  • DOI: 10.1111/j.1600-0854.2012.01350.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential utility of soluble p3-alcadeinα plasma levels as a biomarker for sporadic Alzheimer's disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Kamogawa K, Kohara K, Tabara Y, Takita R, Miki T, Konno T, Hata S, Suzuki T
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis 巻: 31 号: 2 ページ: 421-8
  • DOI: 10.3233/jad-2012-120601
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple γ-secretase product peptides are coordinately increased in concentration in the cerebrospinal fluid of a subpopulation of sporadic Alzheimer's disease subjects. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hata S
  • 雑誌名: Mol Neurodegener. 巻: 16 号: 1 ページ: 16-16
  • DOI: 10.1186/1750-1326-7-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Membrane-microdomain localization of amyloid β-precursor protein (APP) C-terminal fragments is regulated by phosphorylation of the cytoplasmic Thr668 residue (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsushima T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 号: 23 ページ: 19715-19724
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.334847
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-related modulation of γ-secretase activity in non-human primate brains (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishimura M
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 123 号: 1 ページ: 21-28
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2012.07884.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Costitutive cleavage of the single-pass transmembrane protein Alcadeinα prevents aberrant peripheral retention of kinesin-1. (2012)
  • 著者名/発表者名: Maruta C.
  • 雑誌名: Public Library of Science One 巻: 7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide gated channels: a potential molecular link between epileptic seizures and Abeta generation in Alzheimer's disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Saito Y
  • 雑誌名: Mol Neurodegener 巻: 7 号: 1 ページ: 50-50
  • DOI: 10.1186/1750-1326-7-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improvement of cognitive function in Alzheimer's disease model mice by genetic and pharmacological inhibition of the EP(4) receptor (2012)
  • 著者名/発表者名: Hoshino T, Namba T, Takehara M, Murao N, Matsushima T, Sugimoto Y, Narumiya S, Suzuki T, Mizushima T
  • 雑誌名: J.Neurochem. 巻: 120 号: 5 ページ: 795-805
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07567.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] FE65 as a link between VLDLR and APP to regulate their trafficking and processing. (2012)
  • 著者名/発表者名: Dumanis, S., Chamberlain, K. A., Sohn, Y. J., Lee, Y. J., Guenette, S. Y., Suzuki, T., Mathews, P. W., Pak, D. T. S., Rebexk, G. W., Suh, Y-h., Park, H-S., Hoe, H-S.
  • 雑誌名: Mol. Neurodegen 巻: 7 号: 1 ページ: 9-9
  • DOI: 10.1186/1750-1326-7-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of Alzheimer's disease-related phenotypes by expression of heat shock protein 70 in mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hoshino T, Murao N, Namba T, Takehara M, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Matsushima T, Suzuki T, Mizushima T.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 31 号: 14 ページ: 5225-5234
  • DOI: 10.1523/jneurosci.5478-10.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alternative processing of γ-secretase substrates in common forms of mild cognitive impairment and Alzheimer's disease : evidence for γ-secretase dysfunction (2011)
  • 著者名/発表者名: Hata S
  • 雑誌名: Ann.Neurol. 巻: 69 号: 6 ページ: 1026-1031
  • DOI: 10.1002/ana.22343
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cystein-rich intestinal protein 2 (CRIP2) acts as a repressor of NFkB-mediated pro-angiogenic cytokins transcription to suppress tumorigenesis and angiogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Cheung, K.L., 7名略, Suzuki, T., 4名略
  • 雑誌名: Proceeding of National Academy of Science USA 巻: 108 号: 20 ページ: 8390-8395
  • DOI: 10.1073/pnas.1101747108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular trafficking of the amyloid β-protein precursor (APP) regulated by novel function of X11-like (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 号: 7 ページ: e22108-e22108
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0022108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of heparin and enoxaparin on APP processing and Ab production in primary cortical neurons from Tg2576 mouse (2011)
  • 著者名/発表者名: Cui, H., Hung, A. C., Klaver, D. W., Suzuki, T., Freeman, C., Narkowicz, C., Jacobson, G. and Small, D. H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 号: 7 ページ: e23007-e23007
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0023007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coordinated increase of y-secretase products in the plasma of some female Japanese sporadic Alzheimer's disease patients: quantitative analysis of p3-Alca with a new ELISA system (2011)
  • 著者名/発表者名: Konno, et al.
  • 雑誌名: Molecular Neurodegeneration 巻: 6 号: 1 ページ: 76-76
  • DOI: 10.1186/1750-1326-6-76
  • 査読あり
• [学会発表] gamma-secretaseによるAlcadeinの膜内切断と孤発性アルツハイマー病ぼ発症機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: Yi Piao
  • 学会等名: 第85回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡 （福岡）
  • 年月日: 2012-12-14
• [学会発表] ヒト型ApolipoproteinEノックインマウスにおけるAlcadein代謝の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 木村彩乃
  • 学会等名: 第85回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡 （福岡）
  • 年月日: 2012-12-14
• [学会発表] APP細胞質ドメインThr668のリン酸化によるAPP CTF の膜ラフト局在制御機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 齋藤優実
  • 学会等名: 第85回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡 （福岡）
  • 年月日: 2012-12-14
• [学会発表] X11Lの構造変換によるAPPの輸送・代謝制御機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 本館利佳
  • 学会等名: 第85回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡 （福岡）
  • 年月日: 2012-12-14
• [学会発表] Alcadein代謝産物による機能発現 (2012)
  • 著者名/発表者名: 江波綾佳
  • 学会等名: 第85回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡 （福岡）
  • 年月日: 2012-12-14
• [学会発表] てんかん発作、アルツハイマー病発症におけるX11/X11Lの関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 木村尚紀
  • 学会等名: 第85回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡 （福岡）
  • 年月日: 2012-12-14
• [学会発表] Alcadeinのリン酸化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 蘇武佑里子
  • 学会等名: 第85回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡 （福岡）
  • 年月日: 2012-12-14
• [学会発表] Alcadeinによるkinesin-1活性と膜小胞輸送制御機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 白木柚葉
  • 学会等名: 第85回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡 （福岡）
  • 年月日: 2012-12-14
• [学会発表] Function and metabolism of Alcadein in the relation with Alzheimer's disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T.
  • 学会等名: Asian Aging Core for Longevity Research (AACL) 2012 Seoul Conference. "On Aging, Metabolism and Neurobiology"
  • 発表場所: University of Seoul (Korea)
  • 年月日: 2012-11-23
  • 招待講演
• [学会発表] Transplocation of APP cytoplasmic fragment regulated by phosphorylation of Thr668 residue. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T.
  • 学会等名: Neuroscience 2012
  • 発表場所: Morial Convention Center New Orleans (USA)
  • 年月日: 2012-10-10
• [学会発表] Mechanism of intramembrane cleavage of neural Alcadein proteins by γ-secretase. (2012)
  • 著者名/発表者名: Piao Y.
  • 学会等名: Neuroscience 2012
  • 発表場所: Morial Convention Center New Orleans (USA)
  • 年月日: 2012-10-10
• [学会発表] Role of Apolipoprotein E on Alcadeins metabolism. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kimura A.
  • 学会等名: Neuroscience 2012
  • 発表場所: Morial Convention Center New Orleans (USA)
  • 年月日: 2012-10-10
• [学会発表] γセクレターゼによるAlcadeinの膜内切断は、膜脂質組成によって変化する -孤発性アルツハイマー病の発症機構と予防への分子機構- (2012)
  • 著者名/発表者名: 朴懿
  • 学会等名: 第2回 日本認知症予防学会 学術集会
  • 発表場所: 北九州国際会議場（福岡）
  • 年月日: 2012-09-07
• [学会発表] 血中p3-Alcαの定量によるアルツハイマー病のγセクレターゼ切断変化解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大森智織
  • 学会等名: 第17回 日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 発表場所: オークラアクトシティホテル浜松 （静岡）
  • 年月日: 2012-08-10
• [学会発表] p3-Alcのアルツハイマー病早期診断マーカーとしての有用性の検証 (2012)
  • 著者名/発表者名: 金子窓香
  • 学会等名: 第17回 日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 発表場所: オークラアクトシティホテル浜松 （静岡）
  • 年月日: 2012-08-10
• [学会発表] Increased p3-Alc peptides in the CSF and plasma of sporadic Alzheimer's disease patients. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hata S.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2012
  • 発表場所: Vancouver Convention Center (Canada)
  • 年月日: 2012-07-14
• [学会発表] Membrane microdomain localization of APP C-terminal fragments regulated by the phosphorylation at cytoplasmic Thr668 residue. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsushima T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2012
  • 発表場所: Vancouver Convention Center (Canada)
  • 年月日: 2012-07-14
• [学会発表] Involvement of X11/X11L in Alzheimer's-related beta-amyloid generation and epileptogenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanada Y.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2012
  • 発表場所: Vancouver Convention Center (Canada)
  • 年月日: 2012-07-14
• [学会発表] Molecular pathogenesis of sporadic Alzheimer's disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T.
  • 学会等名: Korea-Japan Joint Symposium for the 30th Anniversary of Hallym University: Aging and Neurodegenerative disease.
  • 発表場所: Hallym University Sacred Heart Hospital (Korea)
  • 招待講演
• [学会発表] Function and metabolism of Alcadein in the relation with Alzheimer's disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T
  • 学会等名: The 15th MNRC International Symposium "New avenue for developing disease-modifying therapies of Alzheimer's disease
  • 発表場所: Shiga University of Medical Science (Shiga)
  • 招待講演
• [学会発表] Increased levels of soluble p3-Alcadeinα in plasma of patients with Alzheimer's disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Kamogawa, K., Kohara, K., 10名略., Suzuki, T.
  • 学会等名: American Academy of Neurology 63rd AAN Annualmeeting
  • 発表場所: Hawai'I Convention Center (USA)
• [学会発表] Malfunction of HCN chanels in X11/X11L doubly deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito, Y., Inoue, T., Suzuki, T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • 発表場所: Porte de Versailles (France)
• [学会発表] Molecular mechanism of JIP1b-mediated APP association to kinesin-1 in APP transport and metabolic regulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Chiba, K., 4名略., Suzuki, T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • 発表場所: Porte de Versailles (France)
• [学会発表] Enhanced amyloidogenic processing of APP in Alcadein-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Gotoh, N., 4名略., Suzuki, T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • 発表場所: Porte de Versailles (France)
• [学会発表] Quantification of plasma p3-Alcα level with sELISA systems (2011)
  • 著者名/発表者名: Fang, J., 6名略., Suzuki, T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • 発表場所: Porte de Versailles (France)
• [学会発表] Alternative gamma-secretase processing in sporadic Alzheimer's disease suggested by p3-Alc peptide, metabolic product of Alcadein (2011)
  • 著者名/発表者名: Hata, S., 4名略., Suzuki, T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • 発表場所: Porte de Versailles (France)
• [学会発表] APP metabolism in brain of Alcadein alpha CTF transgenic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., 3名略., Suzuki, T
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • 発表場所: Porte de Versailles (France)
• [学会発表] Alcadeine epsilon-cleavage followed by gamma-cleavage (2011)
  • 著者名/発表者名: Piao, Y., Hata, S., Suzuki, T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • 発表場所: Porte de Versailles (France)
• [学会発表] Intracellular trafficking and metabolism of APP regulated by novel function of X11L (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • 発表場所: Porte de Versailles (France)
• [学会発表] Altered processing of gamma-secretase substrates and clearance of peptide products (Abeta and p3-Alc) as a pathogenesis of sporadic Alzheimer's disease. in "Invited Symposium 2-The pathological mechanisms underlying Alzheimer's disease" (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T., Hata, S.
  • 学会等名: Gerontology & Geriatrics 2011
  • 発表場所: Melbourne Convention and Exhibition Center (Australia)(招待講演)
• [学会発表] Intracellular Trafficking of the Amyloid β-Protein Precursor Regulated by PDZ domains of X11-Like (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito, Y., Suzuki, T.
  • 学会等名: 51th The American society for cell biology annual meeting
  • 発表場所: Colorado Convention Center (USA)
• [学会発表] Molecular mechanism of kinesin-1 activation by Alcadeinα (2011)
  • 著者名/発表者名: Araseki, M., 4名略., Suzuki, T.
  • 学会等名: 51th The American society for cell biology annual meeting
  • 発表場所: Colorado Convention Center (USA)
• [学会発表] アルツハイマー病におけるγセクレターゼの機能変化を反映するAlcadein膜内の切断機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 朴懿、羽田沙緒里、鈴木利治
  • 学会等名: 第16回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター(大阪)
• [学会発表] アルツハイマー病の新たな生化学的マーカー、p3-Alcの早期診断マーカーとしての可能性の検証 (2011)
  • 著者名/発表者名: 羽田沙緒里、浦上克哉、谷口美也子、池内健、鈴木利治
  • 学会等名: 第1回日本認知症予防学会学術集会
  • 発表場所: 米子コンベンションセンター(鳥取)
• [学会発表] Alcadeinのγセクレターゼによる膜内切断機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: Piao Yi(朴懿)、羽田沙緒里、鈴木利治
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
• [学会発表] リン酸化によるAPPの膜マイクロドメインへの移行制御機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松島隆英、鈴木利治
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
• [学会発表] アポリポタンパク質EによるAlcadein代謝への影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 木村彩乃、羽田沙緒里、鈴木利治
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
• [学会発表] JIP-KLC1結合によるAPP輸送の効率化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 千葉杏子、野澤啓輔、荒関雅彦、齋藤有紀、金城政孝、鈴木利治
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
• [図書] Mechanism of Alzheimer amyloid β-protein precursor localization to membrane lipid rafts in "Understanding Alzheimer's Disease" (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito Y.
  • 総ページ数: 15
  • 出版者: InTech(ISBN 978-953-51-1009-5)
• [図書] Alzheimer's disease as a membrane-associated enzymopathy of β-amyloid precursor protein (APP) secretases, in "Lipids and Cellular Membranes in Amyloid Disease"(Eds by Jelinek, R.) (2011)
  • 著者名/発表者名: Hata, S., Saito, Y., Suzuki, T.
  • 出版者: Wiley-VCH (ISBN : 978-3-527-32860-4)
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/shinkei/index.html