糖尿病原因究明のためのイメージングによるインスリン開口放出機構解明

• 研究領域: 細胞内ロジスティクス：病態の理解に向けた細胞内物流システムの融合研究
• 研究課題/領域番号: 23113724
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 杏林大学
• 研究代表者: 今泉 美佳 杏林大学, 医学部, 准教授 (40201941)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2012年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2011年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
• キーワード: 糖尿病 / 可視化 / インスリン / 分泌 / 開口放出

研究実績の概要

1. 膵β細胞からのグルコース応答性インスリン分泌は第１相、第２相からなる2相性である。インスリン分泌顆粒動態のTIRF解析により、私達は第２相インスリン分泌がnewcomer顆粒の開口放出から成ることを明らかにしているが、その開口放出制御機構は未だ明らかではない。私達はまずPI3Kを阻害剤により急性阻害すると第２相分泌が選択的に増強することを見出し、第２相分泌にPI3Kが抑制性に調節していることを明らかにした。次いでPI3K下流分子群の構成的活性化変異体を用いて検討を進めた結果、第２相分泌にPI3K-PDK1-Akt 経路が関与していることが解った。以上の結果より、膵β細胞では第１相分泌で開口放出されたインスリンがインスリン受容体を介したフィードバック機構によりPI3K-PDK1-Akt 経路を活性化し、Aktによるリン酸化機構が第２相分泌におけるnewcomer顆粒開口放出を抑制的に調節していることを示唆した。

2. 妊娠期膵β細胞では5-HTが生合成される。β細胞には 5-HT 受容体Htr3aが発現しており自己分泌/傍分泌された5-HT作用によるHtr3a受容体シグナルは、静止膜電位を変化させ、グルコース刺激時の細胞内 Ca2+上昇およびインスリン開口放出のグルコース感受性を増大させることをHtr3a ノックアウトマウスを用いた解析により明らかにした。この5-HT-Htr3aシグナルは妊娠期の膵islet内でグルコース応答性の高いβ細胞数を増やし、islet当たりのインスリン分泌量を増大させることが解った。以上の結果は正常妊娠期のグルコース応答性インスリン分泌増加のメカニズムを解明しただけでなく、5-HT生合成不全や作用不足はインスリン分泌不全を介して妊娠糖尿病の原因となり得ることを強く示唆している。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Acute inhibition of PI3K-PDK1-Akt pathway potentiates insulin secretion through upregulation of newcomer granule fusions in pancreatic beta-cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Aoyagi K, Ohara-Imaizumi M, Nishiwaki C, Nakamichi Y, Ueki K, Kadowaki T and Nagamatsu, S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 7
  • 査読あり
• [雑誌論文] DPP-4 inhibitor des-F-sitagliptin treatment increased insulin exocytosis from db/db mice β cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagamatsu S., Ohara-Imaizumi M., 他3名
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 412 ページ: 556-560
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dissociation of inositol polyphosphates from the C2B domain of synaptotagmin facilitates spontaneous release of catecholamines in adrenal chromaffin cells. A suggestive evidence of a fusion clamp by synaptotagmin (2011)
  • 著者名/発表者名: Sasakawa N, Ohara-Imaizumi M, 他4名
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 60 ページ: 1364-1370
  • 査読あり
• [雑誌論文] 若年性パーキンソン病の病態解明:インスリン開口機構からその病因に迫る (2011)
  • 著者名/発表者名: 服部信孝, 江口博人、今泉美佳, 他3名
  • 雑誌名: 臨床神経 巻: 51 ページ: 986-987
• [学会発表] ホルモン開口分泌の分子イメージング (2013)
  • 著者名/発表者名: 今泉美佳
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2013-04-25
  • 招待講演
• [学会発表] Serotonin regulates glucose stimulated insulin secretion from pancreatic β cells during pregnancy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohara-Imaizumi M, Kim H, Yoshida M, Fujiwara T, Aoyagi K, Toyofuku Y, Nakamichi Y, Nishiwaki C, Okamura T, Uchida T, Fujitani Y, Akagawa K, Kakei M, Watada H, German MS and Nagamatsu S.
  • 学会等名: Beta Cell Workshop 2013
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-04-23
• [学会発表] 5-HT receptor 3a signaling regulates insulin release from pancreatic beta cells during pregnancy. (2013)
  • 著者名/発表者名: 今泉美佳、吉田昌史、青柳共太、豊福優希子、綿田裕孝、加計正文、永松信哉.
  • 学会等名: 第90回日本生理学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-03-27
  • 招待講演
• [学会発表] Acute inhibition of PI3K-PDK1-Akt pathway potentiates glucose-induced insulin secretion through myosinVa pathway in pancreatic beta cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoyagi K, Ohara-Imaizumi M, Nagamatsu S.
  • 学会等名: Beta Cell Workshop 2013
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Acute inhibition of PI3K-PDK1-Akt pathway potentiates glucose-induced insulin secretion through MyosinVa in pancreatic beta-cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 青柳共太,今泉美佳,西脇知世乃,中道洋子,永松信哉
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 博多
  • 年月日: 2012-12-14
• [学会発表] 妊娠期膵β細胞でのセロトニンによるインスリン分泌亢進機構. (2012)
  • 著者名/発表者名: 今泉美佳，青柳共太，永松信哉.
  • 学会等名: 第14回 応用薬理シンポジウム
  • 発表場所: 甲府
  • 年月日: 2012-09-03
• [学会発表] Serotonin signaling regulates insulin release from pancreatic beta cells during pregnancy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohara-Imaizumi M.
  • 学会等名: 第6回Diabetes Leading-edge Conference.
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2012-08-11
• [学会発表] 糖尿病原因究明のためのイメージングによるインスリン開口放出機構解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 今泉美佳,青柳共太,永松信哉
  • 学会等名: 文部科学省 科学研究費補助金 「新学術領域研究」第 4 回 「細胞内ロジスティクス」班会議
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2012-06-13
• [学会発表] 第2相インスリン分泌制御における PI3K-PDK1-Akt 経路の役割の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 青柳共太、今泉美佳、永松信哉
  • 学会等名: 文部科学省 科学研究費補助金 「新学術領域研究」第 4 回 「細胞内ロジスティクス」班会議
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2012-06-13
• [学会発表] 妊娠期膵β細胞でのセロトニンによるインスリン分泌亢進機構. (2012)
  • 著者名/発表者名: 今泉 美佳, 吉田 昌史, 豊福 優希子, 青柳 共太, 中道 洋子, 西脇 知世乃, 加計 正文, 綿田 裕孝, 永松 信哉
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜.
  • 年月日: 2012-05-17
• [学会発表] 第2相インスリン分泌制御におけるPI3K-PDK1-Akt経路の役割の検討. (2012)
  • 著者名/発表者名: 青柳 共太, 今泉 美佳, 西脇 知世乃, 中道 洋子, 永松 信哉.
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-05-17
• [学会発表] Serotonin signaling regulates insulin secretion from pancreatic beta cells during pregnancy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohara-Imaizumi M, Aoyagi K, Yoshida M, Kakei M and Nagamatsu S. Serotonin signaling regulates insulin secretion from pancreatic beta cells during pregnancy.
  • 学会等名: Exocytosis in endocrine cells -linking experiments and theory.
  • 発表場所: Malmo, Sweden.
  • 年月日: 2012-04-26
  • 招待講演
• [学会発表] 膵β細胞からのインスリン開口放出の可視化解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 今泉美佳
  • 学会等名: 上智大学理工学研究科生物科学領域シンポジウム「シナプス伝達機構の理解」
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-03-10
• [学会発表] 第2相インスリン分泌制御におけるPI-3 kinaseとPDK1-Akt経路の役割の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 青柳共太、今泉美佳、永松信哉
  • 学会等名: 第16回東京インスリン分泌研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-02-23
• [学会発表] CDKAL1の第1相インスリン分泌における役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 今泉美佳, 永松信哉, 他9名
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 糖尿病原因究明のためのイメージングによるインスリン開口放出機構解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 今泉美佳, 青柳共太, 永松信哉
  • 学会等名: 文部科学省科学研究費補助金「新学術領域研究」第3回細胞内ロジスティクス班会議
  • 発表場所: 鳥羽
• [学会発表] Acute inhibition of PI3K-PDK1-Akt pathway potentiates glucose-induced insulin secretion in pancreatic b-cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 青柳共太, 今泉美佳, 他3名
  • 学会等名: 第84回日本生化学会
  • 発表場所: 京都
• [図書] Methods in the study of exocytosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohara-Imaizumi M, Aoyagi K, Nagamatsu S
  • 総ページ数: 400
  • 出版者: Humana Press.
• [備考] 杏林大学・医学部・生化学
  • URL: http://www.kyorin-u.ac.jp/univ/faculty/medicine/education/labo/biochemistry/