マウスうつ病モデルにおけるプロスタグランジンＥ受容体と合成酵素の役割

• 研究領域: 生命応答を制御する脂質マシナリー
• 研究課題/領域番号: 23116512
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 古屋敷 智之 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20362478)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円); 2012年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2011年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
• キーワード: 薬理学 / 生化学 / 神経科学 / 脂質 / 慢性ストレス / 精神疾患 / プロスタグランジン / EP1 / ドパミン / ミクログリア / 前頭前皮質 / 線条体

研究実績の概要

ストレスはうつ病など精神疾患の主なリスク因子であるが、その作用機序は不明であった。研究代表者はストレス下での情動制御におけるPGE2シグナリングの役割を明らかにしてきた。近年、PG合成阻害薬であるNSAIDが抗うつ薬の治療効果を促進するとの臨床報告がなされた。
本研究では、マウスうつ病モデルである反復社会挫折ストレスでのPGE2シグナリングの役割を調べ、PGE2-EP1系を介した前頭前皮質ドパミン系の抑制が反復ストレスによる抑うつ誘導に不可欠であることを示した。さらに反復ストレスによる抑うつ誘導にはPG合成酵素であるCOX-1が不可欠であること、COX-1は脳内ではミクログリアに特異的に発現し、反復ストレスによりミクログリアの活性化が起こることを示した。この結果から、反復ストレスによる抑うつ誘導にPGE2-EP1系を介した神経ミクログリア相互作用が重要であることを示唆した（Tanaka et al. J Neurosci, 2012）。
さらに研究代表者らは、別の脂質メディエイターであるトロンボキサンA2の受容体TPの活性化がドパミン放出を亢進させることを示した。TPは線条体の血管に特異的に発現しており、TP活性化によるドパミン亢進作用には血管内皮に発現するNO合成酵素が必須であった。さらにTP活性化はドパミン受容体を介して抑制性シナプス伝達を抑制する他、生理的なドパミン依存的な報酬指向行動にTPが関与することも示した（Mitsumori et al. Eur J Neurosci, 2011）。以上の結果は、血管内皮のTP-NO系が線条体のドパミン放出を促進することを示しており、脳内の脂質メディエイターの機能的多様性を明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Prostaglandin E2 regulates murine hematopoietic stem/progenitorcells directly via EP4 receptor and indirectly through mesenchymal progenitor cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikushima YM. Arai F, Hosokawa K, Toyama H, Takubo K, Furuyashiki T, Narumiya S, Suda T
  • 雑誌名: Blood 巻: 121(11) 号: 11 ページ: 1995-2007
  • DOI: 10.1182/blood-2012-06-437889
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of Dopamine and Inflammation-Related Molecules in Behavioral Alterations Caused by Repeated Stress (2012)
  • 著者名/発表者名: Furuvashiki T
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 120 号: 2 ページ: 63-69
  • DOI: 10.1254/jphs.12R09CP
  • NAID: 10031123547
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • 査読あり
• [雑誌論文] Orally administered rubiscolin-6, a δ opioid peptide derived from Rubisco, stimulates food intake vialeptomeningeal lipocallin-type prostaglandin D synthase in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaneko K, Lazarus M, Miyamoto C, Dishi Y, Nagata N, Yang S. Yoshikawa M. Aritake K, Furuyashiki T, Narumiya S, Urade Y, Chinata K.
  • 雑誌名: Mol Nutr Food Res. 巻: 56(8) 号: 8 ページ: 1315-1323
  • DOI: 10.1002/mnfr.201200155
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rhoファミリー低分子量Gタンパク質 （http://bsd.neuroinf.jp/wiki/Rhoファミリー低分子量Gタンパク質） (2012)
  • 著者名/発表者名: 篠原亮太，古屋敷智之
  • 雑誌名: 脳科学辞典 巻: －
• [雑誌論文] プロスタグランジン （http://bsd.neuroinf.jp/wiki/プロスタグランジン） (2012)
  • 著者名/発表者名: 古屋敷智之，北岡志保
  • 雑誌名: 脳科学辞典 巻: －
• [雑誌論文] ストレスとミクログリア (2012)
  • 著者名/発表者名: 古屋敷智之
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 140 ページ: 307-307
  • NAID: 10031130809
• [雑誌論文] ストレスにおける中脳ドパミン系の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古屋敷智之
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 140 ページ: 185-185
  • NAID: 10031072303
• [雑誌論文] うつ病における線条体機能変容の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古屋敷智之，出口雄一
  • 雑誌名: 線条体の基礎と臨床（Brain and Nerve） 巻: 64 ページ: 919-926
• [雑誌論文] 慢性ストレスにおける炎症関連分子の役割とミクログリア活性化への関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古屋敷智之
  • 雑誌名: 心とからだのクロストークから解く精神・神経疾患 （実験医学増刊） 巻: 30 ページ: 65-71
• [雑誌論文] ストレス関連分子プロスタグランジンE2 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古屋敷智之，成宮周
  • 雑誌名: 分子精神医学 巻: 12 ページ: 49-51
• [雑誌論文] Role of PGE-type receptor 4 in auditory function and noise-induced hearing loss in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Hamaguchi, K., Yamamoto, N., Nakagawa, T., Furuyashiki, T., Narumiya, S., Ito, J.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 62 号: 4 ページ: 1841-1847
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2011.12.007
  • NAID: 120003874264
  • 査読あり
• [雑誌論文] A role for mDia, a Rho-regulated actin nucleator, in tangential migration of interneuron precursors (2012)
  • 著者名/発表者名: 篠原亮太
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: 15 号: 3 ページ: 373-380
  • DOI: 10.1038/nn.3020
  • NAID: 120003726113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E_2-mediated attenuation of mesocortical dopaminergic pathway is critical for susceptibility to repeated social defeat stress in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, K.,* Furuyashiki, T.*#, Kitaoka, S.*, Senzai, Y.*, Imoto, Y., Segi-Nishida, E., Deguchi, Y., Breyer, R.M., Breyer, M.D., Narumiya, S.#(*equally contribut ed; #co-corresponding authors)
  • 雑誌名: J.Neurosci. 巻: 32 号: 12 ページ: 4319-4329
  • DOI: 10.1523/jneurosci.5952-11.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] ストレスにおけるプロスタグフンジン系の役割と抗うつ薬の創薬 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中昂平、古屋敷智之
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 139 ページ: 152-156
• [雑誌論文] Central PGE_2 exhibits anxiolytic-like activity via EP1 and EP4 receptors in a manner dependent on serotonin 5-HT1A, dopamine D1 and GABAA receptors (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, C., Miyamoto, C., Furuyashiki, T., Narumiya, S., Ohinata, K.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 585 号: 14 ページ: 2357-2362
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2011.06.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thromboxane receptor activation enhances striatal dopamine release, leading to suppression of GABAergic transmission and enhanced sugar intake (2011)
  • 著者名/発表者名: Mitsumori T., Furuyashihki T., Momiyama T., Nishi A., Shuto T., Hayakawa T., Ushikubi F., Kitaoka S., Aoki T., Inoue H., Matsuoka T. & Narumiya S.
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience 巻: 34 号: 4 ページ: 594-604
  • DOI: 10.1111/j.1460-9568.2011.07774.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of mDia, an Actin Nucleator, Disrupts Integrity of Neuroepithelium and Causes Periventricular Dysplasia (2011)
  • 著者名/発表者名: タムケオ ディーン、篠原亮太
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 号: 9 ページ: e25465-e25465
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0025465
  • 査読あり
• [学会発表] Prostaglandin E receptor EP1 forms a complex with dopamine D1 receptor, regulates ligand binding of D1 receptors, and stimulates D1-induced cAMP production through Gβγ in HEK293T cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ehrlich AT, Kitaoka S, Furuyashiki T, Narumiya S
  • 学会等名: JST-CREST International Symposium
  • 発表場所: 学術総合センター（東京都）
  • 年月日: 2013-02-12
• [学会発表] A role for inflammation-related molecules in behavioral depression induced by repeated stress in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Furuyashiki T, Kitaoka S, Tanaka K, Senzai Y, Nie X, Narumiya S
  • 学会等名: JST-CREST International Symposium
  • 発表場所: 学術総合センター（東京都）
  • 年月日: 2013-02-12
• [学会発表] Prostaglandin E receptor EP1 forms a complex with dopamine D1 receptor, regulates ligand binding of D1 receptors, and stimulates D1-induced cAMP production through Gβγ in HEK293T cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aliza T. Ehrlich，北岡志保， 古屋敷智之，成宮周
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県）
• [学会発表] A role for inflammation-related molecules in behavioral depression induced by repeated stress in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: 古屋敷智之，北岡志保， 田中昂平，千歳雄大，聶翔， 成宮周
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県）
• [学会発表] A role for inflammation-related molecules in behavioral depression caused by repeated stress in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Furuyashiki T, Kitaoka S, Nie X, Narumiya S
  • 学会等名: The 12th Biennial International Endotoxin Innate Immunity Society meeting
  • 発表場所: 学術総合センター（東京都）
  • 年月日: 2012-10-23
• [学会発表] 反復社会挫折ストレスにおけるプロスタグランジンE_2依存的な中脳皮質ドパミン系脱感作の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古屋敷智之、田中昂平、北岡志保、千歳雄大、成宮周
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
  • 年月日: 2012-09-15
• [学会発表] 神経前駆細胞の移動におけるRho標的分子mDiaの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 篠原亮太、タムケオディーン、上條博史、金子奈穂子、澤本和延、渡辺啓介、竹林浩秀、清成寛、石崎敏理、古屋敷智之、成宮周
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
  • 年月日: 2012-09-15
• [学会発表] Prostaglandin E受容体EP1は社会挫折ストレスによる社会忌避行動とドパミン神経の可塑性に重要な役割を有する (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中昂平、北岡志保、千歳雄大、古屋敷智之、成宮周
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
  • 年月日: 2012-09-15
• [学会発表] ストレス下での情動行動におけるプロスタグランジンE_2を介したドパミン系制御の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古屋敷智之
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)(学術奨励賞受賞講演)(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-15
• [学会発表] マウス社会挫折ストレスによる中脳皮質ドパミン系抑制とミクログリア活性化:プロスタグランジン系の役割(シンポジウム) (2012)
  • 著者名/発表者名: 古屋敷智之、田中昂平、北岡志保、瀬木-西田恵里、千歳雄大、出口雄一、成宮周
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2012-03-15
• [学会発表] ストレス脆弱性における前頭前皮質ドパミン系の役割とその制御機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古屋敷智之
  • 学会等名: 生理学研究所所内公開セミナー
  • 発表場所: 生理学研究所(愛知)(招待講演)
  • 年月日: 2012-02-29
• [学会発表] 反復ストレスにおける炎症関連分子の役割とミクログリア活性化との関連 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古屋敷智之，成宮周
  • 学会等名: 第35回日本神経科学学会大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県）
  • 招待講演
• [学会発表] ストレス下での情動制御における炎症関連分子の役割：ミクログリア活性化とドパミン制御の関連 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古屋敷智之，成宮周
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県）
  • 招待講演
• [学会発表] The role of prostaglandin E2 in emotional regulation under stress: a link between microglial activation and dopaminergic regulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Furuyashiki T, Narumiya S
  • 学会等名: National Institute for Physiological Sciences International Workshop
  • 発表場所: 生理学研究所（愛知県）
  • 招待講演
• [学会発表] 感情の最新生理学と精神疾患の理解(スタディセクション) (2011)
  • 著者名/発表者名: 廣中直行、大石悠貴、岡本泰昌、高橋泰城、野村理朗、古屋敷智之
  • 学会等名: 第21回日本臨床精神神経薬理学会・第41回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京)(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-28
• [学会発表] 反復社会挫折ストレスへの脆弱性におけるプロスタグランジン依存的な前頭前皮質ドパミン系脱感作の役割(シンポジウム) (2011)
  • 著者名/発表者名: 古屋敷智之、田中昂平、北岡志保、千歳雄大、成宮周
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 山代温泉(石川)
  • 年月日: 2011-09-27
• [学会発表] PGE_2はEP1/EP4受容体を介して抗不安作用を示す (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮本知京、鈴木千尋、古屋敷智之、成宮周、大日向耕作
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] Prostaglandin E2-mediated desensitization of mesocortical dopamine neurons is critical for susceptibility to repeated social defeat stress (2011)
  • 著者名/発表者名: Furuyashiki, T., Tanaka, K., Kitaoka, S., Senzai, Y., Narumiya, S.
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] 神経前駆細胞の移動におけるRho標的分子mDiaの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 篠原亮太、タムケオディーン、上條博史、金子奈穂子、澤本和延、渡辺啓介、竹林浩秀、石崎敏理、古屋敷智之、成宮周
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] Rho依存的アクチン重合因子mDiaはephrinによる軸索成長円錐の退縮に重要である (2011)
  • 著者名/発表者名: 豊田洋輔、篠原亮太、タムケオディーン、上條博史、日置寛之、金子武嗣、石崎敏理、古屋敷智之、成宮周
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] Roles of prostaglandin E_2, an inflammation-related molecule, in vulnera bility to stress (2011)
  • 著者名/発表者名: 古屋敷智之
  • 学会等名: 神戸大学精神科セミナー
  • 発表場所: 神戸大学医学部附属病院(兵庫)(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-08
• [学会発表] Prostaglandin E_2-mediated desensitization of mesocortical dopamine neurons is critical for susceptibility to repeated social defeat stress (2011)
  • 著者名/発表者名: Furuyashiki, T., Tanaka, K., Kiaoka, S., Senzai, Y., Narumiya, S.
  • 学会等名: The 32nd Naito Conference on Biological basis of mental functions and disorders
  • 発表場所: 八ヶ岳ロイヤルホテル(山梨)