プロスタグランディンＥ受容体ＥＰ４シグナル制御による大動脈瘤の治療開発

• 研究領域: 生命応答を制御する脂質マシナリー
• 研究課題/領域番号: 23116514
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 横山 詩子 横浜市立大学, 医学部, 講師 (70404994)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円); 2012年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2011年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
• キーワード: 脂質 / シグナル伝達 / 循環器・高血圧 / 生理学 / プロスタグランディン / 弾性線維 / 大動脈瘤 / 血管リモデリング

研究実績の概要

大動脈瘤は血管壁内の炎症と弾性線維をはじめとした細胞外基質の分解を特徴とする、進行性の致死性疾患である。炎症と細胞外基質の分解により血管壁が脆弱化すると、血管内圧力のために大動脈の直径は拡大し、破裂時の死亡率は３０％以上と非常に高い。しかしながら現在、対処療法である外科的治療以外の根本的治療は存在しない。本研究では、プロスタグランディンE受容体EP4シグナルを抑制することで、大動脈瘤の進行を抑制する初めての薬物治療の開発を目的とした。まず、１．ヒト大動脈瘤の組織においてEP4の発現と弾性線維の分解との相関を明らかにした。ついで、２．大動脈瘤組織の器官培養でEP4刺激がサイトカイン産生やマトリクスプロテアーゼの活性を上昇させること、３．EP4欠損マウスではカルシウムクロライドによる大動脈瘤の形成が抑制されること、４．EP4とApoEのダブル欠損マウスではアンジオテンシンＩＩによる大動脈瘤の形成が抑制されること、５．EP4拮抗薬がアンジオテンシンＩＩによる大動脈瘤形成を抑制することと、その薬物至適濃度の決定、６．ヒト大動脈瘤組織の器官培養でEP4拮抗薬のサイトカイン産生とマトリクスプロテアーゼ活性を抑制すること、７．アンジオテンシンＩＩにより形成された大動脈瘤に対しEP4拮抗薬による退縮効果が認められたこと、を明らかにした。本研究の成果は、論文として公表した（PLoS ONE, 2012）。
本研究により、大動脈瘤の進行抑制薬または治療薬としてEP4拮抗薬が有効である可能性が強く示唆された。この成果を基に、EP4拮抗薬の前臨床研究が現在進行している。
本研究で検討した薬物の至適濃度がヒトで適切であるか、副作用の危険がないかどうかをさらに検討する必要があり、また、副作用の予測としてEP4拮抗薬の他の作用を網羅的に解析することを予定している。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The prostanoid EP4 receoptor and its signaling pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U
  • 雑誌名: Phaarmacological Reviews 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] 動脈瘤とPGE2 (2013)
  • 著者名/発表者名: 横山 詩子
  • 雑誌名: 遺伝子医学MOOK 巻: 24
• [雑誌論文] Inhibition of EP4 signaling attelluates aortic aneurysm formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 5 ページ: e36724-e36724
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0036724
  • 査読あり
• [雑誌論文] 三次元血管モデルを用いた動脈硬化性疾患の機序解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 横山 詩子
  • 雑誌名: 科学と工業 巻: 86 ページ: 21-27
• [雑誌論文] Pharmacological Stimulation of Type 5 Adenylyl Cyclase Stabilizes Heart Rate under both Microgravity and Hypergravity induced by Parabolic Flight (2012)
  • 著者名/発表者名: Bay Y
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 119 ページ: 381-389
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Phosphodiesterase Type 3 Dilates the Rat Ductus Arteriosus without Inducing Intimal Thickening (2012)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa Y
  • 雑誌名: Circ J 巻: 76 ページ: 2456-2464
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-dose Thromboxane A2 Receptor Stimulation Promotes Closure of the Rat Ductus Arteriosus with Minimal Adverse Effects (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokota T
  • 雑誌名: Pediatr Res. 巻: 72 ページ: 129-136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of ascorbic acid on reactive oxygen species production in chemotherapy and hyperthermia in prostate cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukumura H, et al.
  • 雑誌名: J. Physiol. Sci. 巻: 62 号: 3 ページ: 251-257
  • DOI: 10.1007/s12576-012-0204-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclic AMP and Epac in the regulation of tissue fibrosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Insel PA, Murray F, Yokoyama U, Romano S, Yun H, Brown L, Snead A, Lu D, Aroonsakool N
  • 雑誌名: Br. J. Pharmacol 巻: 166(2) 号: 2 ページ: 447-456
  • DOI: 10.1111/j.1476-5381.2012.01847.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morphological and Histological Evaluations of 3D-Layered Blood Vessel Constructs Prepared by Hierarchical Cell Manipulation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsusaki M, et al.
  • 雑誌名: J Biomater Sci Polym Ed. 巻: 23 号: 1-4 ページ: 63-79
  • DOI: 10.1163/092050610x541953
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Phosphodiesterase Type 3 Dilates the Rat Ductus Arteriosus without Inducing Intimal Thickening (2012)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa Y, Yokoyama U, Iwamoto M, Oshikawa J, Okumura S, Sato M, Yokota S, Masuda M, Asou T, Isikawa Y
  • 雑誌名: Circ J 巻: (in press)
  • NAID: 10030875150
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-dose Thromboxane A2 Receptor Stimulation Promotes Closure of the Rat Ductus Arteriosus with Minimal Adverse Effects (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokota T, Aida T, Ichikawa Y, Fujita T, Yokoyama U, Minamisawa S
  • 雑誌名: Pediatr Res 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secretoglobin 3A2 suppresses bleomycin-induced pulmonary fibrosis by TGFbeta signaling down-regulation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurotani R, et al
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 286 号: 22 ページ: 19682-19692
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.239046
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Roles of Cytochrome P450 in Ischemic Heart Diseas (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Yokoyama U, Fujita T, Okumura S, Ishikawa Y
  • 雑誌名: Curr Drug Metab 巻: 12(6) ページ: 526-532
  • 査読あり
• [学会発表] Molecular Mechanisms of Dynamic Cardiovascular Adaptation from Fetal to Neonatal Life (2013)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U
  • 学会等名: The 90th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都）
  • 年月日: 2013-03-27
  • 招待講演
• [学会発表] Proteomic analysis of aortic aneurysm (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishiwata R
  • 学会等名: The 90th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都）
  • 年月日: 2013-03-27
• [学会発表] Mechanical stretch promotes elastic fiber formation in rat aortic smooth muscle cells. Annual meeting (2012)
  • 著者名/発表者名: Aida T
  • 学会等名: The American Society for Cell Biology
  • 発表場所: Sanfrncisco(USA)
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] 動脈硬化性疾患の機序解明にむけた三次元血管モデルの開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 横山 詩子
  • 学会等名: 三次元生体組織構築公開シンポジウムー世界基準へのチャレンジー
  • 発表場所: 化学会館（東京都）
  • 年月日: 2012-11-28
  • 招待講演
• [学会発表] 出生後の肺における弾性線維形成の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 市川 泰広
  • 学会等名: 第４８回日本小児循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
  • 年月日: 2012-07-05
• [学会発表] プロスタグランジンE シグナルと弾性線維形成―動脈管閉鎖や大動脈瘤形成への関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 横山 詩子
  • 学会等名: 医学研究の基礎を語り合う集いTokyo Heart Development Club
  • 発表場所: 東京慈恵医科大学（東京都）
  • 年月日: 2012-06-25
  • 招待講演
• [学会発表] Rat Smooth Muscle Cells within Three Dimensional Cellular Multilayers Exhibit Contractile Phenotypes and Layered Elastic Fiber (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishiwata R
  • 学会等名: The 8th Congress of Asian Society for Pediatric Research
  • 発表場所: Seoul(Korea)
  • 年月日: 2012-05-17
• [学会発表] The role of prostaglandin E (PGE) receptor EP4 in aortic aneurysm formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Katayama Y
  • 学会等名: the Aortic Symposium
  • 発表場所: New York(USA)
  • 年月日: 2012-04-26
• [学会発表] 大動脈瘤形成におけるプロスタグランディンE受容体EP4の役割の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 片山 雄三
  • 学会等名: 第42回日本心臓血管外科学会学術総会
  • 発表場所: 秋田アトリオン（秋田）
  • 年月日: 2012-04-18
• [学会発表] Molecular mechanism of the regulation of vascular elastic fiber formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, Shioda A, Ishiwata R, Suzuki S, Masuda M, Asou T, Aoki H, Sugimoto Y, Nakamura T, Minamisawa S, Ishikawa Y
  • 学会等名: The 89^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: 長野県松本文化体育館(長野県)(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-31
• [学会発表] Prostaglandin E2-EP4 signaling may play a role in intimal thickening that precedes atherosclerosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kumagaya S,_Yokoyama U, Iwai K, Nishihara H, Ishikawa Y, Minamisawa S
  • 学会等名: The 89^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: 長野県松本文化体育館(長野県)
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] 3D cellular multi-layers of rat smooth muscle cells has a potential as a novel ex vivo vascular model (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishiwata R, Yokoyama U, Kadowaki K, Matsusaki M, Akashi M, Ishikawa Y, Minamisawa S
  • 学会等名: The 89^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: 長野県松本文化会館(長野県)
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] Inhibition of EP4 Signaling Attenuates Mouse Aortic Aneurysm Formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, Jin MH, Kato Y, Ishiwata R, Suzuki S, Masuda M, Asou T, Aoki H, Sugimoto Y, Nakamura T, Minamisawa S, Ishikawa Y
  • 学会等名: The 76^<rd> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡県)
  • 年月日: 2012-03-17
• [学会発表] EP4シグナル抑制による大動脈瘤治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石渡遼, 横山詩子, 熊谷駿, 金美花, 加藤優子, 鈴木伸一, 益田宗孝, 青木浩樹, 杉本幸彦, 南沢享, 石川義弘
  • 学会等名: 新学術領域研究「脂質マシナリー」若手ワークショップ
  • 発表場所: 東京大学薬学部(東京都)
  • 年月日: 2012-02-02
• [学会発表] Prostaglandin EP4 Signaling Negatively Regulates Vascular Elastic Fiber Assembly (2011)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, Kato Y, Suzuki S, Masuda M, Asou T, Aoki H, Sugimoto Y, Nakamura T, Minamisawa S, Ishikawa Y
  • 学会等名: The 2^<nd> Molecular Cardiovascular Conference II
  • 発表場所: キロロリゾートホテルピアノ(北海道)
  • 年月日: 2011-09-03
• [学会発表] 臨床から基礎医学研究へ-豊かな感受性を持とう」基礎研究者育成プロジェクト (2011)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子
  • 学会等名: 第1回リトリート
  • 発表場所: 東京大学医学部(東京都)(招待講演)
  • 年月日: 2011-08-20
• [学会発表] Three dimensional cellular multi-layer technology utilized evaluation of elastic fiber formation and phenotype of rat vascular smooth muscle cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishiwata R, Yokoyama U, Kadowaki K, Matsusaki M, Akashi M, Ishikawa Y, Minamisawa S
  • 学会等名: The 7th Japan-China-Korea Pediatric Heat Forum
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡県)
  • 年月日: 2011-07-08
• [図書] Congenital Heart Disease-Selected Aspects (2012)
  • 著者名/発表者名: Minamisawa S
  • 総ページ数: 348
  • 出版者: InTech
• [備考] 横浜市立大学医学部循環制御医学ホームページ
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri1/
• [備考]
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri1/index.html