ＤＪ－１の酸化修飾によるシグナル変動とパーキンソン病、細胞癌化

• 研究領域: 翻訳後修飾によるシグナル伝達制御の分子基盤と疾患発症におけるその破綻
• 研究課題/領域番号: 23117502
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 有賀 早苗 北海道大学, (連合)農学研究科(研究院), 教授 (90184283)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円); 2012年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2011年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
• キーワード: 癌 / 脳神経疾患 / シグナル伝達 / ストレス / タンパク質 / 蛋白質

研究実績の概要

神経芽腫細胞から作成したDJ-1欠損培養細胞、およびDJ-1ノックアウマウスを使って、酸化ストレスに依存したDJ-1のシグナル伝達経路について解析した。p53は、アポトーシスや老化の誘導、酸化ストレスに応じたミトコンドリア維持に関わる機能を有するが、DJ-1と直接結合することでToporsを介したSUMO化によるp53活性化は抑制された。DJ-1はp53のDNA結合部位に結合したが、その結合親和性はDJ-1のC106酸化度に依存しており、還元型および過剰酸化型では結合せず、標的遺伝子であるDUSP1遺伝子の転写を酸化ストレス依存的に調節した。DJ-1のC106S変異体は転写調節活性を示さず、またDJ-1ノックダウン細胞でもDUSP1発現抑制は見られなくなり、DUSP1によるErkリン酸化が抑制された。DJ-1はp53によるp21プロモーターからの転写活性化も抑制したが、面白いことにp53側あるいは認識DNA配列側に変異があるなどしてp53/DNA間の結合性が弱い場合にのみDJ-1は介入・阻害し、増殖させた。これらの結果から、DJ-1は酸化ストレスに対し、初期応答として自身のシステイン残基SH基の段階的酸化によりROSを吸収し、同時に最も酸化されやすいC106の酸化度に応じてp53などのパートナータンパク質との結合親和性を変化させ、様々な経路を通じた細胞応答を誘導して細胞を保護して増殖へと向かわせるが、強烈あるいは継続的ストレス条件化では過剰酸化型となって協働機能を失い、損傷細胞をアポトーシスにより除去することを選択させることが示唆された。すなわち、DJ-1は酸化ストレスに対する危機管理センサーまたはソーターとして、細胞に増殖・アポトーシスいずれかの方向性を示す働きがあることが強く示唆された。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Oxidized DJ-1 inhibits p53 by sequestering p53 from promoters in a DNA-binding affinity-dependent manner. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato, I.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 33 号: 2 ページ: 340-359
  • DOI: 10.1128/mcb.01350-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monomer DJ-1 and its N-terminal sequence are necessary for mitochondrial localization of DJ-1 mutants. (2013)
  • 著者名/発表者名: Maita, C.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 号: 1 ページ: e54087-e54087
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0054087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stimulation of vesicular monoamine transporter 2 activity by DJ-1 in SH-SY5Y cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, S., Tanaka, Y., Takahashi-Niki, K., Niki, T., Ariga, H., Iguchi-Ariga, S. M. M.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 42 号: 4 ページ: 813-818
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.04.095
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional activation of low-density lipoprotein receptor gene by DJ-1 and effect of DJ-1 on cholesterol homeostasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, S., Yamane, T., Takahashi-Niki, K., Kato, I., Niki, T., Goldberg, M. S., Shen, J., Ishimoto, K., Doi, T., Iguchi-Ariga, S. M. M., Ariga, H.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7 号: 5 ページ: e38144-e38144
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0038144
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rabring7 degrades c-Myc through complex formation with MM-1. (2012)
  • 著者名/発表者名: Narita, R.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7 号: 7 ページ: e41891-e41891
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0041891
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stimulation of vesicular monoamine transporter 2 activity by DJ-1 in SHSY5Y cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, S., Tanaka, Y., Takahashi-Niki, K., Niki, T., Ariga, H., Iguchi-Ariga, S.M.M.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prefoldin subunits are protected from ubiquitin-proteasome system-mediated degradation by forming complex with other constituent subunits (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa, M., Tashiro, E., Kitaura, H., Maita, H., Suto, H., Iguchi-Ariga, S.M.M., Ariga, H.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 286 ページ: 19191-19203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroprotective effect of a new DJ-1-binding compound against neurodegeneration in Parkinson's disease and stroke model rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, Y., Watanabe, S., Taguchi, M., Takagi, K., Kawata, T., Takahashi-Niki, K., Yasui, H., Maita, H., Iguchi-Ariga, S. M. M., Ariga, H.
  • 雑誌名: Mol. Neurodegeneration 巻: 6 号: 1 ページ: 48-48
  • DOI: 10.1186/1750-1326-6-48
  • 査読あり
• [学会発表] DJ-1 in cell transformation and neurodegenerative diseases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iguchi-Ariga, S.M.M.
  • 学会等名: 1st International Symposium on Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（東京都）
  • 年月日: 2013-02-01
  • 招待講演
• [学会発表] パーキンソン病原因遺伝子産物DJ-1による酸化ストレス依存的なp53機能調節機構の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 加藤いづみ
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県）
  • 年月日: 2012-12-16
• [学会発表] パーキンソン病原因遺伝子産物DJ-1とスパイン形成制御因子Drebrinの相互作用の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 近藤珠代
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県）
  • 年月日: 2012-12-14
• [学会発表] DJ-1結合化合物によるDJ-1のPTEN酵素活性抑制機能の調節機構解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 遠藤仁郎
  • 学会等名: 第49回日本生化学会北海道支部例会
  • 発表場所: 北海道大学（札幌市）
  • 年月日: 2012-07-20
• [学会発表] Function of DJ-1 and its therapeutic application to Parkinson’s disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ariga, H.
  • 学会等名: The BRC International Conference 2012
  • 発表場所: ShineVille Luxurt Resort (Korea)
  • 年月日: 2012-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] DJ-1とPTENの相互作用に対するDJ-1結合化合物の影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 遠藤仁郎、仁木剛史、岡本麻美、有賀寛芳、有賀(井口)早苗
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学(札幌市)
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] パーキンソン病原因遺伝子産物DJ-1とSirt1の相互作用の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 我那覇洋子、仁木剛史、仁木(高橋)加寿子、加藤いづみ,有賀(井口)早苗、有賀寛芳
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学(札幌市)
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] DJ-1のプロテアーゼ活性の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 三次瞳、仁木剛史、仁木(高橋)加寿子、谷村恭子、熊谷(吉澤)久美子、有賀(井口)早苗、有賀寛芳
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学(札幌市)
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] DJ-1のミトコンドリアにおける機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 仁木(高橋)加寿子、仁木剛史、米田千夏、我那覇洋子、有賀(井口)早苗、有賀寛芳
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学(札幌市)
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] DJ-1とスパィン形成関連タンパク質Drebrinとの相互作用解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 近藤珠代、石川静麻、仁木剛史、仁木(高橋)加寿子、有賀寛芳、有賀(井口)早苗
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学(札幌市)
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] パーキンソン病原因遺伝子産物DJ-1による酸化ストレス依存的なp53機能調節機構の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 加藤いづみ、米田宏、仁木(高橋)加寿子、有賀(井口)早苗、有賀寛芳
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学(札幌市)
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] 分子シャペロンPrefoldinのオートファジー経路を介したタンパク質分解補助機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 阿部皓、宮澤誠、田代絵梨佳、北浦廣剛、米田宏、有賀早苗、有賀寛芳
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学(札幌市)
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] DJ-1とプロリン生合成酵素PYCR1との相互作用の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 安田樹, 梶勇輔, 仁木剛史, 有賀寛芳, 有賀(井口)早苗
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] PAP-1/RP9hによるTDG活性調節機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岩澤一史, 長岡俊大, 楊方偉, 米田宏, 有賀寛芳, 有賀(井口)早苗
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] DJ-1結合タンパク質としてのc-Rafの同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 村田宏明, 加藤いづみ, 酒井紀美, 米田宏, 有賀早苗, 有賀寛芳
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] DJ-1 oxidized at C106 inhibits p53-activated DUSP1 expression by sequestering p53 from the promoter through binding to the DNA-binding region of p53 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato, I., Maita, H., Takahashi-Niki, K, Iguchi-Ariga, S.M.M, Ariga, H
  • 学会等名: The 41th annual meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington Convention Center (USA)
  • 年月日: 2011-11-14
• [学会発表] Oxidative stress-response by DJ-1 and its binding compounds (2011)
  • 著者名/発表者名: Niki, T., Takahashi-Niki, K., Okamoto, A., Endo, J., Ariga, H., Iguchi-Ariga, S.M.M.
  • 学会等名: The 41th annual meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington Convention Center (USA)
  • 年月日: 2011-11-14
• [学会発表] Function of DJ-1 and its therapeutic application to Parkinson's disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Ariga, H., Kitamura, Y., Iguchi-Ariga, S.M.M.
  • 学会等名: AACL-2011 Japan-Korea Joint conference on brain aging and neurodegeneration
  • 発表場所: 良順会館(長崎市)(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-21
• [学会発表] DJ-1の細胞外分泌による神経細胞死の抑制 (2011)
  • 著者名/発表者名: 綿引佑実、仁木加寿子、北浦廣剛、仁木剛史、有賀早苗、有賀寛芳
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都市)
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] DJ-1の抗酸化ストレスセンサーとしての役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 仁木(高橋), 加寿子、仁木剛史、辻美咲、北浦廣剛、有賀(井口)早苗、有賀寛芳
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都市)
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] パーキンソン病原因遺伝子産物DJ-1とその結合化合物による酸化ストレス誘導Nrf2転写活性化能に対する影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 仁木剛史、仁木(高橋)加寿子、岡本麻美、遠藤仁朗、瀬在和哉、有賀寛芳、有賀(井口)早苗
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都市)
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] 酸化修飾されたパーキンソン病原因遺伝子産物DJ-1はp53による転写活性化をDNA結合配列特異的に抑制する (2011)
  • 著者名/発表者名: 加藤いづみ、米田宏、仁木(高橋)加寿子、有賀(井口)早苗、有賀寛芳
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都市)
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] Prefoldin複合体を認識する抗体の作成とPrefoldin/MM-1変異体の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 阿部皓、田代絵梨佳、宮澤誠、北浦廣剛、有賀早苗、有賀寛芳
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都市)
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] DJ-1のプロテアーゼ活性の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 三次瞳、仁木剛史、仁木(高橋)加寿子、谷村恭子、熊谷(吉澤)久美子、有賀(井口)早苗、有賀寛芳
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都市)
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] Role of DJ-1 as an anti-oxidative stress sensor (2011)
  • 著者名/発表者名: Niki, K, Niki, T., Iguchi-Ariga, S.M.M, Ariga, H
  • 学会等名: ISN-ESN 2011 23rd Biennial Meeting (International society for neurochemistry with the European society for neurochemistry)
  • 発表場所: MEGARON ATHENS INTERNATIONAL CONFERENCE CENTRE (Greece)
  • 年月日: 2011-08-31
• [学会発表] DJ-1 oxidized at C106 inhibits p53-activated DUSP1 expression by sequestering p53 from the promoter (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato, I., Maita, H., Takahashi-Niki, K, Iguchi-Ariga, S.M.M, Ariga, H
  • 学会等名: ISN-ESN 2011 23rd Biennial Meeting (International society for neurochemistry with the European society for neurochemistry)
  • 発表場所: MEGARON ATHENS INTERNATIONAL CONFERENCE CENTRE (Greece)
  • 年月日: 2011-08-31
• [学会発表] DJ-1のプロテアーゼ活性の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 三次瞳、仁木剛史、仁木(高橋)加寿子、有賀(井口)早苗、有賀寛芳
  • 学会等名: 第48回日本生化学会北海道支部例会
  • 発表場所: 札幌医科大学記念ホール(札幌市)
  • 年月日: 2011-08-05
• [学会発表] Prefoldin複合体を認識する抗体の作成とPrefoldin/MM-1変異体の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 阿部皓、田代絵梨佳、宮澤誠、北浦廣剛、有賀早苗、有賀寛芳
  • 学会等名: 第48回日本生化学会北海道支部例会
  • 発表場所: 札幌医科大学記念ホール(札幌市)
  • 年月日: 2011-08-05
• [学会発表] DJ-1結合タンパク質としてのc-Rafの同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 村田宏明、加藤いづみ、酒井紀美、米田宏、有賀早苗、有賀寛芳
  • 学会等名: 第58回日本薬学会北海道支部例会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター(札幌市)
  • 年月日: 2011-05-21
• [学会発表] DJ-1のプロテアーゼ活性の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 三次瞳、仁木剛史、仁木(高橋)加寿子、有賀(井口)早苗、有賀寛芳
  • 学会等名: 第58回日本薬学会北海道支部例会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター(札幌市)
  • 年月日: 2011-05-21
• [図書] ここまでわかったミトコンドリア研究の新展開 (2011)
  • 著者名/発表者名: 有賀早苗(共著)
  • 出版者: 医歯薬出版
• [備考] 北海道大学大学院農学研究院環境分子生物科学研究室
  • URL: http://www.agr.hokudai.ac.jp/emolb/index.html