| 研究領域 | 翻訳後修飾によるシグナル伝達制御の分子基盤と疾患発症におけるその破綻 |
|---|
| 研究課題/領域番号 |
23117506
|
|---|
| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 審査区分 |
生物系
|
|---|
| 研究機関 | 千葉大学 |
|---|
研究代表者 |
遠藤 剛 千葉大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (30194038)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2011-04-01 – 2013-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2012年度)
|
| 配分額 *注記 |
11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円)
2012年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2011年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
|
|---|
| キーワード | シグナル伝達 / IGF-1シグナリング / 筋原線維 / アクチン / N-WASP / サルコメア蛋白質 / 筋疾患 / 心筋症 |
|---|
| 研究実績の概要 |
心筋においては，nebulinの代わりに存在するnebulette (Nebt) のSH3ドメインにN-WASPのPro-rich領域が結合して，N-WASPはZ帯に局在化した．しかしこの局在化は恒常的にみられ，IGF-1シグナリングによって制御されていなかった．Nebt-N-WASP複合体によりアクチン重合核が形成され，アクチン線維形成が促進された．またアクチン重合活性をもつLmod2の局在は，IGF-1刺激によりZ帯付近から1 μmのアクチン線維の先端付近に移行した．Lmod2はIGF-1-PI3K-Aktシグナリングにより阻害されるGSK-3で強くリン酸化された．GSK-3でリン酸化されたLmod2はユビキチン化されて分解されたり，機能が阻害されると考えられる．これらの結果から，Nebtに沿って伸長した長さ0.15 μmのアクチン線維の先端にLmod2が結合し，IGF-1シグナリングによりアクチン線維をさらに0.85 μm伸長させて，その結果，1 μmのアクチン線維が形成されると考えられる．マウスに大動脈縮窄術 (TAC) を施し，病理的な肥大を引き起こした心臓では，線維化がみられ，圧・容積比で示される心機能が低下した．しかしIGF-1を作用させると，生理的な心筋細胞の肥大がもたらされ，線維化が抑制され，心機能が回復した．一方，N-WASP阻害剤を作用させると，心筋細胞の肥大が抑制され，線維化が促進され，心機能が顕著に低下した．これらの結果から，IGF-1シグナリングにより活性化されたN-WASPを介するアクチン線維形成が，心筋細胞の肥大と心機能に働いていると考えられる．さらに，骨格筋と心筋におけるN-WASPを介したアクチン線維形成の破綻が，筋疾患や心筋症につながることを実証するために，組織特異的なN-WASP cKOマウスを作製中である．
|
| 現在までの達成度 (段落) |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| 今後の研究の推進方策 |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
|
