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アダプター分子の翻訳後修飾とその異常による疾患の解明

公募研究

研究領域翻訳後修飾によるシグナル伝達制御の分子基盤と疾患発症におけるその破綻
研究課題/領域番号 23117511
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

山梨 裕司  東京大学, 医科学研究所, 教授 (40202387)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2013-03-31
研究課題ステータス 完了 (2012年度)
配分額 *注記
12,220千円 (直接経費: 9,400千円、間接経費: 2,820千円)
2012年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
2011年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
キーワードアダプター / シグナル伝達 / 疾患
研究概要

代表者らは多様なシグナル系でリン酸化修飾を受けるアダプター分子として Dok-1 を発見し、さらに、Dok ファミリー分子の機能不全が発癌や自己免疫疾患等の原因となることを解明してきた。しかしながら、Dok ファミリー分子の翻訳後修飾や、そのシグナル制御機構には未解明の部分が多い。そこで、本研究ではヒト癌やヒトの遺伝性疾患との関係が明らかな Dok 分子を介した細胞内シグナル伝達系を対象に、Dok、並びにその関連分子の翻訳後修飾の実体の解明や会合分子の同定を起点とするシグナル経路の解明とその作用機構の統合的な理解を目指す。さらに、その知見を基盤として発癌等の疾患におけるDok、並びにDok関連分子の修飾異常シグナルの解明を目指す。
既に、前年度の研究において、造血系に高発現するシグナル抑制性のDok分子(Dok-1/2/3)が多様な臓器における炎症応答の抑制に重要であることや、神経筋シナプスの形成に必須のDok-7と協調的に機能する受容体タンパク質Lrp4の糖鎖修飾の重要性を示す結果を得ていた。そこで、前者については肺における炎症応答に的を絞った研究を進め、Dok-1/2/3が協調的に気道リモデリングや気道過敏性の亢進による気流障害の抑制に機能していることを解明した。また、後者については、Lrp4の会合分子としてシャペロンタンパク質Mesdc2を同定し、それがLrp4の糖鎖修飾とその筋管細胞表面での発現に必須であり、Dok-7とLrp4を必要とする筋管細胞表面の後シナプス分化に重要であることを発見した。このように、本研究によりDok分子の炎症応答における新たな機能と、Dok関連分子Lrp4の糖鎖修飾の意義を示唆する発見がなされた。現在、後者に焦点をあてた新たな研究を進めている。

現在までの達成度 (区分)
理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2012 実績報告書
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2013 2011 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Mesdc2 plays a key role in cell-surface expression of Lrp4 and postsynaptic differentiation in myotubes.2013

    • 著者名/発表者名
      Hoshi T, Tezuka T, Yokoyama K, Iemura S-I, Natsume T, and Yamanashi Y
    • 雑誌名

      FEBS Lett.

      巻: 587 号: 23 ページ: 3749-3754

    • DOI

      10.1016/j.febslet.2013.10.001

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dok adaptors play anti-inflammatory roles in pulmonary homeostasis.2013

    • 著者名/発表者名
      Mashima R, Arimura S, Kajikawa S, Oda H, Nakae S, Yamanashi Y.
    • 雑誌名

      Genes to Cells

      巻: 18 号: 1 ページ: 56-65

    • DOI

      10.1111/gtc.12016

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The transcription factor Sp1 plays a crucial role in dok-7 gene expression2011

    • 著者名/発表者名
      Hamuro J, Hishida Y, Higuchi O, Yamanashi Y
    • 雑誌名

      Biochem.Biophys.Res.Commun.

      巻: 408 ページ: 293-299

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dok-1 and Dok-2 deficiency induces osteopenia via activation of osteoclasts2011

    • 著者名/発表者名
      Kawamata J, Inoue A, Miyajima D, Hemmi H, Mashima R, Hayata T, Exura Y, Amagasa T, Yamanashi Y, Noda M
    • 雑誌名

      J.Cell.Physiol.

      巻: 226 ページ: 3087-3093

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [備考] 東京大学医科学研究所腫瘍抑制分野ホームページ

    • URL

      http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/genetics/html/home.html

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/genetics/html/home.html

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書

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公開日: 2011-04-06   更新日: 2019-07-29  

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