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体内時計因子の翻訳後修飾シグナルに基づく行動リズム制御とその異常

公募研究

研究領域翻訳後修飾によるシグナル伝達制御の分子基盤と疾患発症におけるその破綻
研究課題/領域番号 23117513
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

深田 吉孝  東京大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (80165258)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2013-03-31
研究課題ステータス 完了 (2012年度)
配分額 *注記
11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円)
2012年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2011年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
キーワードサーカディアンリズム / 体内時計 / CRY / ユビキチン化 / 分解 / 安定化 / プロテアソーム / E4BP4 / 生物時計 / 時計タンパク質 / タンパク質リン酸化 / 転写調節 / JNK / 光
研究実績の概要

本年度は、概日時計の中心因子CRYのユビキチン化修飾と分解を担うF-box型E3リガーゼFBXL3と、その相同タンパク質FBXL21に着目した研究を展開した。まず、両遺伝子のKOマウスの行動リズム解析を行ったところ、Fbxl3/Fbxl21ダブルKOマウスではFbxl3-KOマウスで観察された周期長の延長が大きく緩和された上に、行動リズムが消失するという顕著な行動リズム異常を示した。並行して分子レベルの解析を進め、FBXL21がCRYをユビキチン化して安定化することを見出した。さらに、質量分析によりCRY1・2のユビキチン化部位を複数同定し、FBXL21による安定化制御に必須なユビキチン化部位を決定した(本研究領域の計画班員である東大医科研 尾山大明准教授との共同研究)。以上の成果は原著論文として発表した (Cell, 2013)。
また本研究課題の初年度に、E4bp4欠損細胞において培地の酸性化による細胞リズムの位相シフトが観察されないことを見出している。本年度は、培地の酸性化によりE4bp4のmRNAが誘導されることを確認すると共に、E4BP4タンパク質量が上昇すること、その結果としてE4BP4の標的遺伝子Per2の転写レベルが低下することを見出した。さらにE4bp4遺伝子の転写活性化機構を探り、ある転写因子の発現がE4bp4の転写を誘導することを明らかにし、この転写因子の応答にかかわるE4bp4遺伝子の上流配列を絞り込んだ。このようなE4bp4の時計入力経路の解析と並行して、E4BP4からの出力系の理解に向けて解析を展開した。具体的には、野生型マウスおよびE4bp4-KOマウスから一日の様々な時刻に肝臓を単離し、RNAを調製した。これを次世代シーケンサを用いたトランスクリプトーム解析に供し、E4bp4遺伝子の欠損により転写リズムが変化する遺伝子群を網羅的に決定した。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2012 実績報告書
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (42件)

すべて 2013 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (33件) (うち招待講演 5件) 図書 (1件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] FBXL21 Regulates Oscillation of the Circadian Clock through Ubiquitination and Stabilization of Cryptochromes2013

    • 著者名/発表者名
      Arisa Hirano, Kanae Yumimoto, Ryosuke Tsunematsu, Masaki Matsumoto, Masaaki Oyama, Hiroko Kozuka-Hata, Tomoki Nakagawa, Darin Lanjakornsiripan, Keiichi I. Nakayama, and Yoshitaka Fukada
    • 雑誌名

      Cell

      巻: 152 号: 5 ページ: 1106-1118

    • DOI

      10.1016/j.cell.2013.01.054

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] JNK regulates the photic response of the mammalian circadian clock2012

    • 著者名/発表者名
      Yoshitane, H., Honma, S., Fukada, Y., 他11名、6番目
    • 雑誌名

      EMBO Rep.

      巻: (印刷中) 号: 5 ページ: 455-461

    • DOI

      10.1038/embor.2012.37

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書 2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Highly sensitive detection of protein phosphorylation by using improved Phos-tag Biotin2012

    • 著者名/発表者名
      Eiji Kinoshita
    • 雑誌名

      Proteomics

      巻: (in press)

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] サーカディアンリズムを生み出す時計タンパク質の修飾シグナジング2012

    • 著者名/発表者名
      吉種光
    • 雑誌名

      実験医学増刊号『シグナル伝達研究の最前線』

      巻: Vol.30 ページ: 94-98

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [雑誌論文] Ectopic expression of the cone-specific G-protein-coupled receptor kinase GRK7 in zebrafish rods leads to decreased photosensitivity and compromised visual performance2011

    • 著者名/発表者名
      Fivos, Vogalis, Tomoya Shiraki (equal contribution)
    • 雑誌名

      J.Physiol.(London)

      巻: 589 ページ: 2321-2348

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 概日時計の分子サイクルを支えるリズミックなタンパク質分解2011

    • 著者名/発表者名
      倉林伸博
    • 雑誌名

      実験医学増刊号『細胞内分解系によるリノベーションの分子機構に迫る』

      巻: Vol.19 ページ: 142-151

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] CRYタンパク質の安定性制御を介した分子時計の発振維持機構2013

    • 著者名/発表者名
      深田 吉孝
    • 学会等名
      第90回日本生理学会大会
    • 発表場所
      タワーホール船堀(東京都)
    • 年月日
      2013-03-29
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] JNK is a key regulator of circadian clock oscillator.2013

    • 著者名/発表者名
      Hikari Yoshitane
    • 学会等名
      文部科学省・科学研究費補助金・新学術領域研究 「修飾シグナル病」第1回国際シンポジウム
    • 発表場所
      東京大学医科学研究所(東京都)
    • 年月日
      2013-02-02
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Ubiquitination-mediated degradation and stabilization of CRY1 and CRY2 are critical for mammalian circadian clock.2013

    • 著者名/発表者名
      深田 吉孝
    • 学会等名
      文部科学省・科学研究費補助金・新学術領域研究 「修飾シグナル病」第1回国際シンポジウム
    • 発表場所
      東京大学医科学研究所(東京都)
    • 年月日
      2013-02-01
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] リン酸化を起点とした時計タンパク質の分解調節と体内時計の制御2012

    • 著者名/発表者名
      深田 吉孝
    • 学会等名
      第85回日本生化学会大会
    • 発表場所
      福岡国際会議場(福岡市)
    • 年月日
      2012-12-16
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 時計タンパク質CRYの安定化を担う新規ユビキチンリガーゼの同定2012

    • 著者名/発表者名
      平野 有沙
    • 学会等名
      第85回日本生化学会大会
    • 発表場所
      マリンメッセ福岡(福岡市)
    • 年月日
      2012-12-15
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] F-boxタンパク質によるユビキチン化を介したCRYタンパク質の安定性制御2012

    • 著者名/発表者名
      平野 有沙
    • 学会等名
      第35回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      福岡国際会議場(福岡市)
    • 年月日
      2012-12-14
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] ストレス応答性キナーゼJNKがマウス概日時計の制御に果たす役割2012

    • 著者名/発表者名
      今村 聖路
    • 学会等名
      第19回日本時間生物学会学術大会
    • 発表場所
      北海道大学学術交流会館(札幌市)
    • 年月日
      2012-09-15
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] マウス概日時計における新しい同調機構の解析2012

    • 著者名/発表者名
      佐上 彩
    • 学会等名
      第19回日本時間生物学会学術大会
    • 発表場所
      北海道大学学術交流会館(札幌市)
    • 年月日
      2012-09-15
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 哺乳類の培養細胞を用いた新規位相調節シグナルの探索2012

    • 著者名/発表者名
      吉種 光
    • 学会等名
      第19回日本時間生物学会学術大会
    • 発表場所
      北海道大学学術交流会館(札幌市)
    • 年月日
      2012-09-15
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] CRYタンパク質の分解と安定化による概日時計の制御機構2012

    • 著者名/発表者名
      平野 有沙
    • 学会等名
      第19回日本時間生物学会学術大会
    • 発表場所
      北海道大学学術交流会館(札幌市)
    • 年月日
      2012-09-15
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] JNK による CLOCK-BMAL1 のリン酸化を介した概日時計の光制御.2012

    • 著者名/発表者名
      深田 吉孝
    • 学会等名
      日本動物学会 第83回大会
    • 発表場所
      大阪大学豊中キャンパス(豊中市)
    • 年月日
      2012-09-13
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Circadian clocks and the photic regulation in chick pineal gland and mouse tissues.2012

    • 著者名/発表者名
      深田 吉孝
    • 学会等名
      日本比較生理生化学会第34回大会
    • 発表場所
      湘南国際村センター(神奈川県)
    • 年月日
      2012-07-07
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 時計タンパク質の翻訳後の修飾制御と生体リズム2012

    • 著者名/発表者名
      深田 吉孝
    • 学会等名
      第12回日本蛋白質科学会年会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(名古屋市)
    • 年月日
      2012-06-21
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] サーカディアンリズムと光2012

    • 著者名/発表者名
      深田 吉孝
    • 学会等名
      第1回ブルーライト研究会
    • 発表場所
      大手町ファーストスクエアカンファレンス(東京都)
    • 年月日
      2012-05-26
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] c-Jun N-Terminal Kinase Regulates the Photic Response of the Mammalian Circadian Clock.2012

    • 著者名/発表者名
      Hikari Yoshitane
    • 学会等名
      SRBR 2012 Meeting
    • 発表場所
      米国フロリダ州デスティン
    • 年月日
      2012-05-20
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Phosphorylation-Dependent Degradation of CRY2 Regulates Relevant Clock Gene Expression and Generates Normal Oscillation of the Circadian Clock.2012

    • 著者名/発表者名
      Arisa Hirano
    • 学会等名
      SRBR 2012 Meeting
    • 発表場所
      米国フロリダ州デスティン
    • 年月日
      2012-05-20
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Physiological role of Ser557 phosphorylation of CRY2 in mammalian circadian clock2012

    • 著者名/発表者名
      平野有沙
    • 学会等名
      国際シンポジウム「行動神経科学の最前線~睡眠の謎に挑む」
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京都)
    • 年月日
      2012-03-20
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] c-Jun N-terminal kinase regulates the photic response of the mammalian circadian clock2012

    • 著者名/発表者名
      Hikari Yoshitane
    • 学会等名
      国際シンポジウム「行動神経科学の最前線~睡眠の謎に挑む」
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京都)
    • 年月日
      2012-03-20
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] JNK phosphorylates BMAL1-CLOCK complex and controls oscillation speed and photic regulation of the circadian clock2012

    • 著者名/発表者名
      Hikari Yoshitane
    • 学会等名
      Kyoto University and The University of Tokyo Global COE Joint Symposium
    • 発表場所
      東京大学小柴ホール(東京都)
    • 年月日
      2012-01-20
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] JNKによるBMAL1のリン酸化を介した概日時計発振速度の調節2011

    • 著者名/発表者名
      今村聖路
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • 年月日
      2011-12-16
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Phosphorylation of CLOCK correlates with CLOCK-containing complex formation in mice2011

    • 著者名/発表者名
      広瀬健太郎
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • 年月日
      2011-12-16
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] マウス脳においてタンパク質レベルと細胞内局在が日内変動するプロテインキナーゼの探索2011

    • 著者名/発表者名
      杉山康憲
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • 年月日
      2011-12-13
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 時計タンパク質CRY2のリン酸化依存的分解の生理的役割と制御機構2011

    • 著者名/発表者名
      平野有沙
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • 年月日
      2011-12-13
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] CRY2分解制御部位の変異マウスを用いた概日時計の分子解析2011

    • 著者名/発表者名
      平野有沙
    • 学会等名
      第18回日本時間生物学会学術大会
    • 発表場所
      名古屋大学(愛知県)
    • 年月日
      2011-11-24
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] マウス全脳の様々な細胞内画分において発現量が日内変動するプロテインキナーゼの探索2011

    • 著者名/発表者名
      杉山康憲
    • 学会等名
      第18回日本時間生物学会学術大会
    • 発表場所
      名古屋大学(愛知県)
    • 年月日
      2011-11-24
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] JNKはマウス概日時計システムの振動周期と光入力を制御する2011

    • 著者名/発表者名
      吉種光
    • 学会等名
      第84回日本生化学会大会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都府)
    • 年月日
      2011-09-22
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Psttranslational light activation of sterol regulatory element-binding rotein is important for phase-delay of the chick pineal clock2011

    • 著者名/発表者名
      Yoshitaka Fukada
    • 学会等名
      XII Congress of the EBRS
    • 発表場所
      オクスフォード大学(イギリス)(招待講演)
    • 年月日
      2011-08-26
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] A large difference in activity between Rod GRK1 and Cone GRK7 contributes to photoresponse properties of Zebrafish Visual Cells2011

    • 著者名/発表者名
      Tomoya Shiraki
    • 学会等名
      第5回アジア・オセアニア光生物学会議
    • 発表場所
      奈良県新公会堂(奈良県)
    • 年月日
      2011-08-01
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 光受容体キナーゼGRK1とGRK7:ゼブラフィッシュ視細胞の光応答特性の制御2011

    • 著者名/発表者名
      白木知也
    • 学会等名
      第11回生命科学シンポジウム
    • 発表場所
      東京大学本郷キャンパス(東京都)
    • 年月日
      2011-06-04
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Phosphoryla-dependant degradation of CRY2 regulates clock gene expression and circadian period2011

    • 著者名/発表者名
      Arisa Hirano
    • 学会等名
      III World Congress of Chronobiology
    • 発表場所
      プエブラ市(メキシコ)
    • 年月日
      2011-05-08
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] JNK Phosphorylates BMAL1-clock complex and controls oscillation speed and photic regulation of the circadian clock2011

    • 著者名/発表者名
      Yoshitaka Fukada
    • 学会等名
      III World Congress of Chronobiology
    • 発表場所
      プエブラ市(メキシコ)
    • 年月日
      2011-05-08
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] c-Jun N-terminal kinase phosphorylates BMAL1-CLOCK complex and controls oscillation speed and photic regulation of the circadian clock2011

    • 著者名/発表者名
      Hikari Yoshitane
    • 学会等名
      Gordon Research_Conferences 2011 Chronobiology
    • 発表場所
      ルッカ市(イタリア)
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] CLOCKのDNA結合リズムとその結合部位の探索2011

    • 著者名/発表者名
      吉種光
    • 学会等名
      第18回日本時間生物学会学術大会
    • 発表場所
      名古屋大学(愛知県)
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] The Enzymes Vol.29 (Protein Prenylation Part A) Farnesylation versus geranylgeranylation in G-protein-mediated light signaling2011

    • 著者名/発表者名
      Hidetoshi Kassai
    • 出版者
      Elsevier
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [備考] 研究ハイライト

    • URL

      http://www.biochem.s.u-tokyo.ac.jp/fukada-lab/research-highlights-j.html

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.biochem.s.u-tokyo.ac.jp/fukada-lab

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書

URL: 

公開日: 2011-04-06   更新日: 2018-03-28  

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