| 研究領域 | 翻訳後修飾によるシグナル伝達制御の分子基盤と疾患発症におけるその破綻 |
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| 研究課題/領域番号 |
23117516
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| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 富山大学 |
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研究代表者 |
櫻井 宏明 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 教授 (00345571)
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| 研究期間 (年度) |
2011-04-01 – 2013-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2012年度)
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| 配分額 *注記 |
11,440千円 (直接経費: 8,800千円、間接経費: 2,640千円)
2012年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2011年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
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| キーワード | EGFR / ErbB / TNF / がん / 炎症 / シグナル伝達 / 受容体 / リン酸化 / TAK1 |
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| 研究実績の概要 |
炎症性サイトカインTNFによってEGFRのThr-669とSer-1046/7のリン酸化が誘導されることを報告してきた。リン酸化は、それぞれERKおよびp38をかいしているが、EGFRのリガンドによってもERKおよびp38が活性化されるため、TNFと同様にEGFRのThr-669とSer-1046/7のリン酸化が誘導される可能性が考えられた。そこで、まずリガンド濃度を変化させ、EGFRのチロシン、セリン、スレオニン残基のリン酸化を検討した。その結果、低濃度のリガンドではEGFRのThr-669とSer-1046/7のリン酸化が強く誘導されたのに対して、チロシンの自己リン酸化はほとんど認められなかった。一方、高濃度のリガンドではチロシン自己リン酸化が強く認められたのに対して、Thr-669とSer-1046/7のリン酸化はむしろ減弱した。また、リガンドによるThr-669とSer-1046/7のリン酸化は、TNF刺激の場合と同様にERKおよびp38を介していた。したがって、EGFRによって活性化されたMAPKがフィードバック機構によりEGFRをリン酸化していると考えられた。
Ser-1046/7のリン酸化は、EGFRのエンドサイトーシスを誘導する。一方、リガンド刺激時にもエンドサイトーシスすることが報告されているが、それはチロシン自己リン酸化によるものであると考えられてきた。そこで、リガンドによるEGFRのエンドサイトーシスにSer-1046/7のリン酸化が関与している可能性を検討した結果、p38阻害剤によってリガンドによるエンドサイトーシスの一部が抑制された。
以上のように、EGFRの活性調節機構において、Thr-669とSer-1046/7のリン酸化が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。
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| 現在までの達成度 (段落) |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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