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αクロトーが認識する糖鎖の構造決定とシグナル様式の解明

公募研究

研究領域翻訳後修飾によるシグナル伝達制御の分子基盤と疾患発症におけるその破綻
研究課題/領域番号 23117518
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関公益財団法人先端医療振興財団

研究代表者

伊村 明浩  公益財団法人先端医療振興財団, 先端医療センター, 研究員 (60362513)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2013-03-31
研究課題ステータス 完了 (2012年度)
配分額 *注記
10,010千円 (直接経費: 7,700千円、間接経費: 2,310千円)
2012年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2011年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
キーワードクロトー / 糖鎖 / レクチン / グルクロン酸 / 糖鎖認識 / シグナル伝達
研究実績の概要

電解質の恒常性維持に深く関わっているアルファークロトー遺伝子は、糖分解酵素群遺伝子と高い構造相同性を保っている。アルファークロトータンパク質には、これまで、複数の標的分子、すなわちNaポンプと線維芽細胞増殖因子が結合する事が判っていた。しかし、なぜ複数の、しかも全く異なるファミリーの分子に結合するかは、謎であった。本研究では、アルファークロトータンパク質の糖認識能に着目し解析した結果、これまでのレクチンの分類に当てはまらない新規のファミリーに属するレクチンであることを見出した。
本研究の目的である「アルファークロトーが認識する糖鎖の構造を明らかにする」部分について、その糖鎖構造は3位が硫酸化されたグルクロン酸を含む二糖であることを明らかにすることができた。その具体的な構造は3-硫酸化グルクロン酸-アセチルガラクトサミンであり、アルファークロトーはこの二糖の3-硫酸化グルクロン酸部分に選択的に結合することを示した。
アルファークロトーが結合を示す二糖の有機合成にも成功し、この合成二糖がアルファークロトーの機能を特異的に阻害することを示した。これらの結果から、この合成二糖を含む低分子化合物は、アルファークロトーの行き過ぎた機能の亢進を原因とする疾患に対する治療薬開発のリード化合物になるものと期待される。現在、糖認識の構造学的解析のためクロトー蛋白質の結晶を作製中であり、この構造を解析する事により、どのようなアミノ酸構造がグルクロン酸を認識するのか、明らかする予定である。
以上の成果を元に、アルファークロトーと同様の構造をとり脂質の恒常性維持に関わっているベータクロトーの構造解明に、新たな研究の端緒を開くことになった。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2012 実績報告書
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 3件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Plasma soluble α-klotho protein levels in premature and term neonates: correlations with growth and metabolic parameters.2012

    • 著者名/発表者名
      Siahanidou T, Garatzioti M, Lazaropoulou C, Kourlaba G, Papassotiriou I, Kino T, Imura A, Nabeshima Y, Chrousos G.
    • 雑誌名

      Eur J Endocrinol.

      巻: 167 号: 3 ページ: 433-40

    • DOI

      10.1530/eje-12-0476

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Serum soluble α-klotho in hemodialysis patients.2012

    • 著者名/発表者名
      Yokoyama K, Imura A, Ohkido I, Maruyama Y, Yamazaki Y, Hasegawa H, Urae J, Sekino H, Nabeshima Y, Hosoya T.
    • 雑誌名

      Clin Nephrol.

      巻: 77 ページ: 347-351

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Decreased renal α-Klotho expression in early diabetic nephropathy in humans and mice and its possible role in urinary calcium excretion2012

    • 著者名/発表者名
      Asai O, Nakatani K, Tanaka T, Sakan H, Imura A, Yoshimoto S, Samejima K, Yamaguchi Y, Matsui M, Akai Y, Konishi N, Iwano M, Nabeshima Y, Saito Y
    • 雑誌名

      Kidney Int

      巻: 81 ページ: 539-547

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] circulating levels of soluble a-Klotho are markedly elevated in human umbilical cord blood2011

    • 著者名/発表者名
      Ohata Y, Arahori H, Namba N, Kitaoka T, Hirai H, Wada K, Nakayama M, Michigami T, Imura A, Nabeshima Y, Yamazaki Y, Ozono K
    • 雑誌名

      J clin Endocrinol Metab

      巻: 96 ページ: 943-947

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] アルファクロトーの役割: 糖鎖認識が可能にする多面性2012

    • 著者名/発表者名
      伊村明浩
    • 学会等名
      第1回生理研研究会「細胞センサーの分子機構・相互連関・ネットワーク研究会」
    • 発表場所
      愛知県岡崎市
    • 年月日
      2012-11-29
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Caイオンの恒常性:クロトー問題からの新展開2012

    • 著者名/発表者名
      伊村明浩
    • 学会等名
      抗老化学会
    • 発表場所
      横浜市
    • 年月日
      2012-06-23
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] クロトーの奇妙な構造2012

    • 著者名/発表者名
      伊村明浩
    • 学会等名
      筑波大学医学研究科TSMMセミナー
    • 発表場所
      つくば市
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] アルファクロトーの役割: 糖鎖認識が可能にする多面性2012

    • 著者名/発表者名
      伊村明浩
    • 学会等名
      The Fifteenth Lilly International Symposium
    • 発表場所
      大阪市
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Different profiles of acute PTH secretion2011

    • 著者名/発表者名
      Imura A, Nabeshima Y
    • 学会等名
      Endo2011
    • 発表場所
      Boston
    • 年月日
      2011-06-06
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [備考] 先端医療振興財団 先端医療センター

    • URL

      http://www.ibri-kobe.org/laboratory/index.html

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書

URL: 

公開日: 2011-04-06   更新日: 2018-03-28  

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