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細胞外ドメインシェディングによるシグナル伝達制御の病態における意義

公募研究

研究領域翻訳後修飾によるシグナル伝達制御の分子基盤と疾患発症におけるその破綻
研究課題/領域番号 23117519
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関京都大学

研究代表者

西 英一郎  京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30362528)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2013-03-31
研究課題ステータス 完了 (2012年度)
配分額 *注記
7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
2012年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2011年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
キーワード細胞外ドメインシェディング / 炎症 / リン酸化 / 非古典的分泌経路 / PKA
研究実績の概要

膜タンパク質の細胞外ドメインが、膜近傍のタンパク質分解により切断される現象を細胞外ドメインシェディング(以下シェディング)という。シェディングは膜タンパク質の機能変換や多機能化を介してシグナル伝達制御を担う重要な翻訳後修飾である。我々は、ナルディライジン (NRDc)がシェディングの活性化因子であることを明らかにしてきた。またNRDc欠損マウスは、複数の炎症疾患モデルで炎症抵抗性を呈し、同分子が炎症性疾患で重要な役割をもつことが示唆された。
シェディング増強活性は細胞外における機能だが、NRDcはシグナルペプチドを有さない可溶型酵素で、その分泌機構は不明である。これまでシグナルペプチドのないタンパク質が、特異的な翻訳後修飾に依存して分泌されることが報告されており、NRDの分泌機構の解明がシェディング活性化機能の解明につながることが期待される。本申請においては、1)個体レベルにおけるシェディング制御の意義、2)NRDcの分泌における翻訳後修飾の意義、の解明を目的にして実験を行い、その結果以下を明らかにすることができた。
1)炎症性腸疾患モデルマウスの病変部位あるいは血清の検討から、NRDc欠損マウスの炎症抵抗性が、NRDc欠損によるTNFalphaのシェディングの低下、およびその下流であるIL-6の分泌の低下によるものであることが示唆された。
2)NRDcの分泌が自身のリン酸化で制御されている可能性が示唆され、インビトロキナーゼアッセイを用いて検証したところ、NRDc自身が特定のキナーゼでリン酸化されることがわかった。さらに質量分析による解析の結果、NRDcには少なくとも10カ所以上のリン酸化部位があることがわかった。それらのリン酸化部位の変異体NRDcを用いた解析から、NRDcの分泌は少なくとも部分的に自身のリン酸化に依存していることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2012 実績報告書
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて 2013 2012 2011

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (18件) (うち招待講演 2件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Nardilysin and ADAM proteases promote gastric cancer cell growth by activating intrinsic cytokine signaling via enhanced ectodomain shedding of TNF-a2012

    • 著者名/発表者名
      Kanda K, Komekado H, Kawada M, et al
    • 雑誌名

      EMBO Molecular Medicine

      巻: (印刷中) 号: 5 ページ: 396-411

    • DOI

      10.1002/emmm.201200216

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書 2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification and Characterization of Nardilysin as a Novel Dimethyl H3K4 Binding Protein Involved in Transcrlptional Regulation2012

    • 著者名/発表者名
      Li J, Chu M, Wang S, Chan D, Qi S, Wu M, Zhou Z, Li Z, Nishi E, Qin J, Wong J
    • 雑誌名

      J Biol Chem

      巻: 287 ページ: 10089-98

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Nardilysin, an Activator of Ectodomain Shedding, is a Novel and Potent Biomarker for Acute Coronary Syndrome2013

    • 著者名/発表者名
      Ohno M, Watanabe S, Hiraoka Y, Matsuoka T, Nishi K, Saijo S, Sakamoto J, Chen PM, Inoue K, Kita T, Kimura T, Nishi E.
    • 学会等名
      第77回日本循環器学会総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2013-03-15
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Nardylisin Controls Glucose Metabolism through the Regulation of Insulin Secretion2013

    • 著者名/発表者名
      Nishi K, Hiraoka Y, Ohno M, Matsuoka T, Saijo S, Sakamoto J, Chen PM, Kita T, Kimura T, Nishi E.
    • 学会等名
      第77回日本循環器学会総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2013-03-15
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Nardilysin regulates the mammalian circadian clock via modulating PER2 stability2012

    • 著者名/発表者名
      Hiraoka Y, Yoshitane H, Nunokawa R, Fukada Y, Kimura T and Nishi E
    • 学会等名
      American Society for Cell Biology Meeting 2012
    • 発表場所
      San Francisco, USA
    • 年月日
      2012-12-15
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Nardilysin regulates sinus node automaticity and sympathetic nerve innervation2012

    • 著者名/発表者名
      Ohno M, Hiraoka Y, Matsuoka T, Nishi K, Saijo S, Kita T, Kimura T, Nishi E.
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      2012-12-11
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Nardylisin controls glucose metabolism through the regulation of insulin secretion2012

    • 著者名/発表者名
      Nishi K, Hiraoka Y, Ohno M, Matsuoka T, Saijyo S, Sakamoto J, Chen P, Kita T, Kimura T, Nishi E.
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      2012-12-11
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] NRDc regulates circulatory dynamics through modulating sinus node automaticity and cardiac sympathetic innervation2012

    • 著者名/発表者名
      Ohno M, Hiraoka Y, Matsuura H, Matsuoka T, Nishi K, Saijo S, Sakamoto J, Chen PM, Kita T, Kimura T, Nishi E.
    • 学会等名
      Neuro-Vascular Wiring Symposium 2012
    • 発表場所
      奈良
    • 年月日
      2012-11-12
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Nardilysin regulates adaptive thermogenesis via modulation of transcriptional coactivator PGC-1α2012

    • 著者名/発表者名
      Nishi E, Hiraoka Y, Matsuoka T, Ohno M, Nishi K, Saijo S, Kita T, Kimura T
    • 学会等名
      Cold Spring Harbor Meeting (Nuclear Receptors Diseases)
    • 発表場所
      Cold Spring Harbor, NY, USA
    • 年月日
      2012-10-30
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 適応熱産生におけるナルディライジンの役割2012

    • 著者名/発表者名
      西 英一郎
    • 学会等名
      温熱生理研究会2012
    • 発表場所
      岡崎
    • 年月日
      2012-09-04
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Nardilysin, an activator of ectodomain shedding, is a novel and potent biomarker for acute coronary syndrome2012

    • 著者名/発表者名
      Ohno M, Watanabe S, Hiraoka Y, Matsuoka T, Nishi K, Saijo S, Kita T, Nishi E, Kimura T.
    • 学会等名
      European Society of Cardiology, Congress 2012
    • 発表場所
      Munich- Germany
    • 年月日
      2012-08-25
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] NRDc regulates circulatory dynamics through modulating sinus node automaticity and cardiac sympathetic innervation2012

    • 著者名/発表者名
      Ohno M, Hiraoka Y, Matsuoka T, Nishi K, Saijo S, Kita T, Kimura T, Nishi E.
    • 学会等名
      European Society of Cardiology, Congress 2012
    • 発表場所
      Munich- Germany
    • 年月日
      2012-08-25
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] ナルディライジンはインスリン分泌調節を介して糖代謝を制御する2012

    • 著者名/発表者名
      西清人、平岡義範、大野美紀子、松岡龍彦、西城さやか、坂本二郎、陳博敏、北徹、木村剛、西英一郎
    • 学会等名
      第17回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
    • 発表場所
      浜松
    • 年月日
      2012-08-10
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Nardilysin regulates cardiovascular functions through modulating cardiac sympathetic innervation2012

    • 著者名/発表者名
      大野美紀子, 平岡義範, 松岡龍彦, 西清人, 西城さやか, 北徹, 木村剛, 西英一郎
    • 学会等名
      第76回日本循環器学会総会
    • 発表場所
      福岡国際会議場(福岡市)
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Nardilysin regulates circulatory dynamics through modulating sympathetic nerve innervation2011

    • 著者名/発表者名
      Ohno TM, Hiraoka Y, Matsuoka T, Nishi K, Saijo S, Kimura T, Nishi E
    • 学会等名
      The 84th Scientific Sessions of American Heart Association
    • 発表場所
      Orland, Florida
    • 年月日
      2011-11-16
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Multiple pathophysiological roles of nardilysin, an enhancer of ectodomain shedding2011

    • 著者名/発表者名
      Nishi E
    • 学会等名
      Gordon Research Conference (Regulated Proteolysis of Cell Surface Proteins)
    • 発表場所
      Davidson, NC, USA(招待講演)
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Nardilysin regulates axonal maturation and myelination in the central and peripheral nervous system2011

    • 著者名/発表者名
      Nishi E
    • 学会等名
      10th Biennial ISN Satellite Meeting on Myelin Biology
    • 発表場所
      Kolymvari, Crete, Grace(招待講演)
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Nardilysin prevents amyloid plague formation by enhancing・・-secretase activity in vivo2011

    • 著者名/発表者名
      Ohno TM, Hiraoka Y, Matsuoka T, Nishi K, Saijo S, Kimura T, Nishi E
    • 学会等名
      AAICAD (Alzheimer's Association International Conference on Alzheimer's Disease) 2011
    • 発表場所
      Paris, France
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Critical roles of a metalloendopeputidase nardilysin in cold-inducedadaptive thermogenesis2011

    • 著者名/発表者名
      Hiraoka Y, Matsuoka T, Ohno M, Nishi K, Saijyo S, Kimura T, Kita T, Nishi E
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜市)
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Nardilysin prevents amyloid plaque formation by enhancing・-secretase activity in vivo2011

    • 著者名/発表者名
      Ohno M, Hiraoka Y, Matsuoka T, Nishi K, Saijyo S, Kimura T, Nishi E
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜市)
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] The Handbook of Proteolytic Enzymes (The 3rd Edition)2012

    • 著者名/発表者名
      Nishi E, Edited by Neil D. Rawlings and Guy Salvesen
    • 総ページ数
      4104
    • 出版者
      Academic Press
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書

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公開日: 2011-04-06   更新日: 2018-03-28  

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