ポリ（ＡＤＰーリボシル）化による細胞の分裂と運動の制御

• 研究領域: 翻訳後修飾によるシグナル伝達制御の分子基盤と疾患発症におけるその破綻
• 研究課題/領域番号: 23117527
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 清宮 啓之 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター分子生物治療研究部, 部長 (50280623)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2012年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2011年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: がん / ポリ(ADP-リボシル)化酵素 / 翻訳後修飾 / 細胞分裂

研究実績の概要

本研究は、ポリ(ADP-リボシル)化酵素タンキラーゼによる蛋白質の翻訳後修飾シグナルが、染色体分配および細胞運動をどのように制御し、その破綻がどのようにがん悪性化形質をもたらすかを解明することを目的とする。我々はこれまでに、タンキラーゼの過剰発現がテロメアタンパク質TRF1のポリ(ADP-リボシル)化を亢進させ、TRF1のユビキチン分解を導くことにより、がん遺伝子オーロラAの過剰発現による細胞分裂異常を抑制することを見出してきた。この成果から、オーロラA によるTRF1の異所性リン酸化が微小管による動原体の捕捉を阻害することが示唆された。そこで今年度は、微小管による動原体捕捉に対するTRF1そのものの機能的関与について詳細に検討した。まず、TRF1の枯渇は、微小管による動原体の捕捉を過度に増強した。分裂期キナーゼの一種であるオーロラBは、自身のキナーゼ活性に依存し、動原体における微小管の脱重合の促進、すなわち異常な動原体捕捉の解消に寄与しているが、免疫染色の結果、TRF1枯渇細胞では分裂期におけるオーロラBの動原体局在が顕著に減弱していることが明らかとなった。これらのことから、TRF1は微小管による動原体の捕捉を適切に調節することにより、染色体安定性の維持に寄与していることが示唆された。一方、我々が同定したタンキラーゼ結合蛋白質TAB182を枯渇させると、細胞の運動能が亢進した。TAB182がタンキラーゼによってポリ(ADP-リボシル)化を受けることを試験管内の検討で明らかにしており、今回、タンキラーゼとTAB182の相互作用およびポリ(ADP-リボシル)化反応が、細胞運動を制御している可能性を見出した。これらの分子基盤をさらに詳細に解明することにより、ポリ(ADP-リボシル)化修飾シグナルを標的とした、新たながん治療法への道筋が開拓されると期待される。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Development of a gene expression database and related analysis programs for evaluation of anticancer compounds. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ushijima M, Mashima T, Tomida A, Dan S, Saito S, Furuno A, Tsukahara S, Seimiya H, Yamori T, Matsuura M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 104(3) 号: 3 ページ: 360-368
  • DOI: 10.1111/cas.12071
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of the interaction between long telomeric DNA and macrocyclic hexaoxazole (6OTD) dimer of a G-quadruplex ligand. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iida, K.
  • 雑誌名: Molecules 巻: 18 号: 4 ページ: 4328-4341
  • DOI: 10.3390/molecules18044328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of ATP citrate lyase induces an anticancer effect via reactive oxygen species: AMPK as a predictive biomarker for therapeutic impact (2013)
  • 著者名/発表者名: Migita, T., Okabe, S., Ikeda, K., Igarashi, S., Sugawara, S., Tomida, A., Taguchi, R., Soga, T., Seimiya, H.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 182 号: 5 ページ: 1800-1810
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.01.048
  • 査読あり
• [雑誌論文] HDAC8 mutations in Cornelia de Lange syndrome affect the cohesin acetylation cycle. (2012)
  • 著者名/発表者名: Deardorff MA
  • 雑誌名: Nature 巻: 489(7415) 号: 7415 ページ: 313-7
  • DOI: 10.1038/nature11316
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tankyrase-1 function at telomeres and during mitosis is regulated by Polo-like kinase-1-mediated phosphorylation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ha, G.H.
  • 雑誌名: Cell Death Differ 巻: 19 号: 2 ページ: 321-332
  • DOI: 10.1038/cdd.2011.101
  • 査読あり
• [雑誌論文] JBIR-120: a new growth inhibitor of hormone-refractory prostate cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawahara, T.
  • 雑誌名: J Antibiot 巻: 65 号: 7 ページ: 373-375
  • DOI: 10.1038/ja.2012.32
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Caged Ligand for a Telomeric G-Quadruplex (2012)
  • 著者名/発表者名: T.Nakamura, K.Iida, M.Tera, K.Shin-ya, H.Seimiya, K.Nagasawa
  • 雑誌名: ChemBioChem 巻: Vol.13 号: 6 ページ: 774-777
  • DOI: 10.1002/cbic.201200013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Telomestatin impairs glioma stem cell survival and growth through the disruption of telomeric G-quadruplex and inhibition of the proto-oncogene, c-Myb (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 18 ページ: 1268-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tankyrase-1 function at telomeres and during mitosis is regulated by Polo-like kinase-1-mediated phosphorylation (2012)
  • 著者名/発表者名: Ha GH
  • 雑誌名: Cell Death Differ 巻: 19 ページ: 321-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] Telomestatin Impairs Glioma Stem Cell Survival and Growth through the Disruption of Telomeric G-Quadruplex and Inhibition of the Proto-oncogene, c-Myb (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Pan Y, Joshi K, Purohit D, Hu B, Demir H, Mazumder S, Okabe S, Yamori T, Viapiano M, Shin-Ya K, Seimiya H, Nakano I
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 18(5) 号: 5 ページ: 1268-1280
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-11-1795
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fission yeast Pot1 and RecQ helicase are required for efficient chromosome segregation (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 31 ページ: 495-506
  • 査読あり
• [学会発表] Targeting glioma stem cells by G-quadruplex ligands (2013)
  • 著者名/発表者名: Seimiya, H.
  • 学会等名: 9th AACR-JCA Joint Conference: Breakthroughs in Basic and Translational Cancer Research
  • 発表場所: Hawaii, USA
  • 年月日: 2013-02-21
• [学会発表] TRF1 regulates the microtubule-kinetochore attachment and contributes to proper chromosome segregation (2013)
  • 著者名/発表者名: Seimiya, H.
  • 学会等名: 1st International Symposium on Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-02-01
• [学会発表] Regulation of chromosome segregation by a telomeric protein (2012)
  • 著者名/発表者名: Seimiya, H.
  • 学会等名: The 2nd Japanese-French Cancer Workshop
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2012-11-28
  • 招待講演
• [学会発表] TRF1 regulates the microtubule-kinetochore attachment and contributes to proper chromosome segregation (2012)
  • 著者名/発表者名: Seimiya, H.
  • 学会等名: EMBO Conference on Telomeres and the DNA Damage Response
  • 発表場所: L’Isle sur la Sorgue, France
  • 年月日: 2012-10-02
• [学会発表] Targeting glioma stem cells by G-quadruplex ligands (2012)
  • 著者名/発表者名: Seimiya, H.
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-19
  • 招待講演
• [学会発表] 新薬の原石をもとめて ～抗がん剤・化合物スクリーニング～ (2012)
  • 著者名/発表者名: Seimiya, H.
  • 学会等名: 平成24年度がん若手研究者ワークショップ
  • 発表場所: 蓼科
  • 年月日: 2012-09-05
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of chromosome segregation by a telomeric protein (2012)
  • 著者名/発表者名: Seimiya, H.
  • 学会等名: The 11th Korea-Japan-Germany Joint Symposium on Cancer and Ageing Research
  • 発表場所: Gyeongju, Korea
  • 年月日: 2012-07-05
  • 招待講演
• [学会発表] テロメア動態のネットワーク解析と薬剤反応性研究への応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村松由起子
  • 学会等名: 「修飾シグナル病」学術領域の新展開
  • 発表場所: 東大医科学研究所(東京都)
  • 年月日: 2012-01-28
• [学会発表] Regulation of chromosome segregation by a telomeric protein TRF1 (2011)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 日仏がん研究ワークショップ
  • 発表場所: Mercure Montpellier Centre(フランス・モンペリエ)(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-22
• [学会発表] Telomere fingerprinting for drug sensitivity studies and cancer cell biology (2011)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: ニース大学招待セミナー
  • 発表場所: ニース大学(フランス・ニース)(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-21
• [学会発表] がん治療応用を目指したテロメア研究の現況 (2011)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 医薬ライセンシング協会第236回月例会
  • 発表場所: 学士会館(東京都)(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-15
• [学会発表] Involvement of the telomeric protein TRF1 in regulation of chromosome segregation (2011)
  • 著者名/発表者名: 大石智一
  • 学会等名: 第15回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] ポリ(ADP-リボシル)化酵素タンキラーゼ1の新たな分子機能 (2011)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会シンポジウム「ADP-リボシル化によるシグナル伝達制御」
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] がんとは何でしょう? (2011)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 新学術領域研究「がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動」青少年・市民公開講座～いま知っておきたい「がん」のこと～
  • 発表場所: 福島県立医科大学(福島県)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] テロメアを起点とした創薬シーズ開発と新たながん生物学研究への展開 (2011)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 愛媛大学第4回分子病態医学セミナー
  • 発表場所: 愛媛大学(愛媛県)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-07
• [学会発表] テロメア蛋白質TRF1の染色体分配への関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大石智一
  • 学会等名: 第15回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: ホテル日航東京(東京都)
  • 年月日: 2011-06-24
• [備考]
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/molecular_biotherapy/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/molecular_biotherapy/index.html