チェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）を介したシグナル伝達機構と疾患

• 研究領域: 翻訳後修飾によるシグナル伝達制御の分子基盤と疾患発症におけるその破綻
• 研究課題/領域番号: 23117530
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 愛知県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 後藤 英仁 愛知県がんセンター(研究所), 発がん制御研究部, 室長 (20393126)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 11,570千円 (直接経費: 8,900千円、間接経費: 2,670千円); 2012年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2011年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: Chk1 / 14-3-3 / Plk1 / 染色体不安定性 / チェックポイント / 癌 / p90 RSK

研究実績の概要

我々は、昨年度までの研究で、DNA障害チェックポイントの際にChk1がセリン296の自己リン酸化修飾依存性に14-3-3ガンマと結合すること、この結合により、Chk1はCdc25Aのセリン76をリン酸化できるようになること、このシグナル伝達機構がDNA障害チェックポイントの際の細胞周期停止に必須であることを明らかにしてきた。本年度、（外的なDNA障害の存在しない）通常の細胞周期における14-3-3ガンマの機能について検討を行った。その結果、14-3-3ガンマは分裂期においてPlk1（分裂期キナーゼの１種）と結合していること、この結合はPlk1-セリン99のリン酸化修飾依存性に引き起こされていること、この結合により、Plk1の触媒活性が上昇することを明らかにした。興味深いことに、このセリン99のリン酸化修飾は、PI3キナーゼまたはAktの活性依存的に引き起こされていた。これら一連のPlk1の活性化過程を障害すると、スピンドルチェックポイント依存的に分裂中期に停止してしまうことが明らかになった。Plk1は、染色体分配を制御する分裂期キナーゼとして、PI3キナーゼーAkt経路は、細胞の増殖、生存、運動などを司る経路として位置づけられている。そのため、我々が導きだした結果は、分裂期のPlk1の14-3-3ガンマを介した活性化過程にPI3キナーゼーAkt経路が深く関与していることを示すものであり、癌におけるPI3キナーゼーAkt経路の異常活性化と染色体不安定性の関係を考えるうえでも示唆に富む知見といえる。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] PI 3-kinase-dependent phosphorylation of Plk1-Ser99 promotes its association with 14-3-3γ and is required for metaphase-anaphase transition (2013)
  • 著者名/発表者名: Kasahara K.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell cycle progression by the repression of primary cilia formation in proliferating cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Goto, H.
  • 雑誌名: Cell. Mol. Life Sci. 巻: 70 号: 20 ページ: 3893-3905
  • DOI: 10.1007/s00018-013-1302-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] P90 RSK arranges Chk1 in the nucleus for monitoring of genomic integrity during cell proliferation (2012)
  • 著者名/発表者名: Li, P., Goto, H., Kasahara, K., Matsuyama, M., Wang, Z., Yatabe, Y., Kiyono, T., Inagaki, M.
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell 巻: 23 号: 8 ページ: 1582-1592
  • DOI: 10.1091/mbc.e11-10-0883
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trichoplein and Aurora A block aberrant primary cilia assembly in proliferating cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Inoko, A., …., Inagaki, M.
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 巻: 197 号: 3 ページ: 391-405
  • DOI: 10.1083/jcb.201106101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel regulation of checkpoint kinase 1 : Is checkpoint kinase 1 a good candidate for anti-cancer therapy? (2012)
  • 著者名/発表者名: Goto, H., Izawa, I., Li, P. and Inagaki, M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: (in press) 号: 7 ページ: 1195-1200
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02280.x
  • 査読あり
• [学会発表] Novel mitotic signaling crosstalk between PI3K-Akt pathway and Plk1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Goto H.
  • 学会等名: 1st International Symposium on Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（東京）
  • 年月日: 2013-02-02
  • 招待講演
• [学会発表] Novel mitotic signalling crosstalk between PI3K-Akt pathway and Plk1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Goto H.
  • 学会等名: The 52nd Annual Meeting of the American Society for Cell Biology
  • 発表場所: Moscone Center (San Francisco)
  • 年月日: 2012-12-17
• [学会発表] Chk1 Phosphorylation by p90 Ribosomal S6 Kinase (p90 RSK) (2011)
  • 著者名/発表者名: Goto H., et al
  • 学会等名: American Society for Cell Biology
  • 発表場所: Colorado Convention Center (Denver, CO, USA)
  • 年月日: 2011-12-04
• [図書] ヒトと医学のステージへ拡大する細胞周期、実験医学増刊号、31巻、２号 (2013)
  • 著者名/発表者名: 後藤英仁
  • 出版者: 羊土社
• [図書] チェックポイントキナーゼ1(Chk1)の新規制御機構とがん-シグナル伝達研究最前線2012-実験医学増刊号(30巻,5号)(井上純一郎、武川睦寛、徳永文稔、今井浩三編) (2012)
  • 著者名/発表者名: 後藤英仁, 他
  • 出版者: 羊土社
• [備考]
  • URL: http://www.pref.aichi.jp/cancer-center/ri/01bumon/08hatsugan_seigyo/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.pref.aichi.jp/cancer-center/ri/01bumon/08hatsugan_seigyo/index.html