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遺伝子改変マウスを利用したタンパク質チオール基化学修飾に基づく病態の検討

公募研究

研究領域活性酸素のシグナル伝達機能
研究課題/領域番号 23117716
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

石井 功  慶應義塾大学, 薬学部, 准教授 (90292953)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2013-03-31
研究課題ステータス 完了 (2012年度)
配分額 *注記
6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
2012年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2011年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
キーワードシステイン / チオール / 硫化水素 / ホモシステイン / 虚血再灌流障害 / アセトアミノフェン肝障害 / 遺伝子改変マウス / イメージング / レドックス / トランススルフレーション / 肝炎 / 遺伝子改変
研究実績の概要

本研究課題では、システインの生合成、その血中濃度上昇が心血管病の危険因子とされるホモシステインの蓄積、そして血管平滑筋弛緩などの多彩な作用を持つ硫化水素の産生に関わる2種のTranssulfuration酵素(CBSとCTH)の遺伝子欠損マウスを利用して、タンパク質システイン残基の化学修飾による病態の可能性を探った。風邪薬成分として汎用されるアセトアミノフェン(APAP)は、高濃度投与するとシトクロムP450により代謝されNAQPI(N-acetyl-p-benzoquinone imine)となり、システイン残基に結合(化学修飾)することでタンパク質を変性させ肝細胞死を誘導することが知られているが、まずCTH欠損マウスがAPAPに対し脆弱であることを見出した。CTH欠損マウスの肝臓グルタチオンレベルは野生型マウスの半分程度であり、なおかつAPAP処理によって急速に枯渇することが判明した。CTH欠損によるシステイン生合成不全によりグルタチオンが枯渇しやすくなり、NAQPIによるシステイン修飾が進んだと考えられる。また我々は、硫化水素ドナーのマウス腹腔内投与あるいは短期間の絶食により、ランゲンドルフ灌流心における虚血再灌流時の心筋障害が減弱されることを見出した。本研究費により購入した等電点電気泳動装置を用いたEttan 2D-DIGE法により絶食による心臓タンパク質の発現変化を調べたが、肝臓や胸腺など大きく萎縮する臓器とは対照的に、ほとんど萎縮しない心臓では大きな変化は観察されなかった。また、これらのIntervetionによる心筋保護効果はCBSあるいはCTHの遺伝子欠損マウスでは観察されなかった。両欠損マウスにおける高ホモシステイン血症が内在性硫化水素の作用に拮抗する可能性を考えて、今後タンパク質システイン残基の化学修飾を同定していく予定である。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2012 実績報告書
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (17件)

すべて 2013 2012 2011

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (9件) (うち招待講演 5件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Reprofiling a classical anthelmintic, pyrvinium pamoate, as an anti-cancer drug targeting mitochondrial respiration.2012

    • 著者名/発表者名
      Ishii I, Harada Y, Kasahara T.
    • 雑誌名

      Front Oncol.

      巻: 2 ページ: 137-137

    • DOI

      10.3389/fonc.2012.00137

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Methionine excess in diet induces acute lethal hepatitis in mice lacking cystathionine gamma-lyase, an animal model of cystathioninuria.2012

    • 著者名/発表者名
      Yamada H, Akahoshi N, Kamata S, Hagiya Y, Hishiki T, Nagahata Y, Matsuura T, Takano N, Mori M, Ishizaki Y, Izumi T, Kumagai Y, Kasahara T, Suematsu M, Ishii I
    • 雑誌名

      Free Radic Biol Med

      巻: 52 号: 9 ページ: 1716-1726

    • DOI

      10.1016/j.freeradbiomed.2012.02.033

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書 2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hypoxic regulation of the cerebral microcirculation is mediated by a carbon monoxide-sensitive hydrogen sulfide pathway2012

    • 著者名/発表者名
      Morikawa T., Kajimura M., Nakamura T., Hishiki T., Nakanishi T., Yukutake Y., Nagahata Y., Ishikawa M., Hattori K., Takenouchi T., Takahashi T., Ishii I., Matsubara K., Kabe Y., Uchiyama S., Nagata E., Gadalla M.M., Snyder S.H., Suematsu M.
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci USA

      巻: 109 号: 4 ページ: 1293-1298

    • DOI

      10.1073/pnas.1119658109

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書 2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pyrvinium pamoate inhibits proliferation of myeloma/erythroleukemia cells by suppressing mitochondrial respiratory complex I and STAT32012

    • 著者名/発表者名
      Harada Y, Ishii I, Hatake K, Kasahara T
    • 雑誌名

      Cancer Lett

      巻: 319 号: 1 ページ: 83-88

    • DOI

      10.1016/j.canlet.2011.12.034

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書 2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] TOF-SIMS imaging of halide/thiocyanate anions and hydrogen sulfide in mouse kidney sections using silver-deposited plate2012

    • 著者名/発表者名
      Akahoshi N., Ishizaki I., Naya M., Maekawa T., Yamozoe S., Horiuchi T., Kajimura M., Ohashi Y., Suematsu M., Ishii I.
    • 雑誌名

      Anal Bioanal Chem

      巻: 402 号: 5 ページ: 1859-1864

    • DOI

      10.1007/s00216-011-5647-2

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書 2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Protein phosphorylation involved in the gene expression of the hydrogen sulphide producing enzyme cystathionine γ-lyase in the pancreatic β-cell2012

    • 著者名/発表者名
      Taniguchi S, Kimura T, Umeki T, Kimura Y, Kimura H, Ishii I, Itoh N, Naito Y, Yamamoto H, Niki I
    • 雑誌名

      Mol.Cell.Endocrinol.

      巻: 350 号: 1 ページ: 31-38

    • DOI

      10.1016/j.mce.2011.11.016

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書 2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Frequent spontaneous seizures followed by spatial working memory/anxiety deficits in mice lacking sphingosine 1-phosphate receptor 22011

    • 著者名/発表者名
      Noriyuki Akahoshi, Yasuki Ishizaki, Hiroki Yasuda, Yoshiya L.Murashima, Toshikazu Shinba, Kaoru Goto, Toshiyuki Himi, Jerold Chun, Isao Ishii
    • 雑誌名

      Epilepsy & Behavior

      巻: 22 号: 4 ページ: 659-665

    • DOI

      10.1016/j.yebeh.2011.09.002

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 銀蒸着板-TOF-SIMS解析によるマウス腎臓のハロゲン/チオシアン酸イオン及び硫化水素分布のイメージング2012

    • 著者名/発表者名
      赤星軌征
    • 学会等名
      第85回日本生化学会大会
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      2012-12-14
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] メチオニン肝毒性に対するトランススフレ-ション経路の保護的効果2012

    • 著者名/発表者名
      石井功
    • 学会等名
      第85回日本生化学会大会
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      2012-12-14
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] システイン生合成系破綻マウスにおける高メチオニン餌による急性肝炎誘導2012

    • 著者名/発表者名
      石井功
    • 学会等名
      日本アミノ酸学会第6回学術大会
    • 発表場所
      千葉
    • 年月日
      2012-09-29
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] アセトアミノフェン肝障害におけるシステイン生合成系の役割2012

    • 著者名/発表者名
      萩谷至史
    • 学会等名
      日本アミノ酸学会第6回学術大会
    • 発表場所
      千葉
    • 年月日
      2012-09-28
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Transsulfuration is essential for fasting-induced cardioprotection against ischemia/reperfusion injury2012

    • 著者名/発表者名
      中埜信太郎
    • 学会等名
      第33回内藤コンファレンス
    • 発表場所
      北海道
    • 年月日
      2012-06-27
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Cystathionine gamma-lyase-deficient mice as an animal model of cystathioninuria/-emia2012

    • 著者名/発表者名
      Isao Ishii
    • 学会等名
      Advances and Controversies in B-Vitamins and Choline
    • 発表場所
      ライプチヒ大学(ドイツ)
    • 年月日
      2012-03-08
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Pathophysiology of impaired cysteine biosynthesis and hydrogen sulfide (H2S) production2011

    • 著者名/発表者名
      石井功
    • 学会等名
      第84回日本生化学会大会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都府)(招待講演)
    • 年月日
      2011-09-21
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] システイン生合成・硫化水素産生系の破綻によるマウス病態2011

    • 著者名/発表者名
      石井功
    • 学会等名
      第2回日本学術振興会レドックス・ライフイノベーション第170委員会
    • 発表場所
      オーセントホテル小樽(北海道)(招待講演)
    • 年月日
      2011-07-09
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] システイン生合成・硫化水素産生系の破綻によるマウス病態2011

    • 著者名/発表者名
      石井功
    • 学会等名
      第11回日本NO学会学術集会
    • 発表場所
      昭和薬科大学(東京都)(招待講演)
    • 年月日
      2011-05-13
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] Methionine: Biosynthesis, chemical structure and toxicity2013

    • 著者名/発表者名
      Kamata S
    • 総ページ数
      197
    • 出版者
      NOVA Publishers
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書

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公開日: 2011-04-06   更新日: 2018-03-28  

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