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活性酸素シグナルによる概日リズム制御機構の解明

公募研究

研究領域活性酸素のシグナル伝達機能
研究課題/領域番号 23117720
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

平山 順  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (90510363)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2013-03-31
研究課題ステータス 完了 (2012年度)
配分額 *注記
3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2012年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
キーワード概日リズム / 活性酸素シグナル / MKK7-JNKシグナル / JNKシグナル経路 / リン酸化 / 分子時計 / 時計蛋白質
研究実績の概要

紫外線や等に生じる活性酸素種は、DNA、蛋白質、脂肪等との反応性が高く生体に対して毒性を有するが、一方で生体は積極的に活性酸素種を作りだしシグナル分子として利用している。本研究は、活性酸素種の生体の恒常性維持を担う概日リズム制御におけるシグナル分子としての機能に注目し解析を行った。
概日リズムは光等の外界からの刺激を利用して多様な生理機能の周期を外環境の日周期に適応させ維持する。この機構の異常は発癌やメタボリック症候群等の現代病を含む多くの病態に関与する。多くの生物において、概日リズムは一連の時計蛋白質より構成される分子時により制御される。特に、脊椎動物の分子時計はCLOCK, BMAL1, CRY, PERの4種類の時計蛋白質により構成される約24時間の周期性を有するフィードバックループである。分子時計は、代謝や細胞周期等の制御を担う多様な遺伝子の発現を調節し、その標的遺伝子の発現に日周性を与える。現在までに分子時計の周期性の維持や外環境への同調の分子機構については解明されていない点が多く存在する。
本研究は、培養細胞を用いた生化学的解析から(1)活性酸素種が分子時計制御のシグナル分子として機能すること、(2)酸化ストレスに応答するMKK7-JNKシグナル経路が分子時計構成因子の機能制御をすることを見出した。哺乳動物において、脳の視交叉上核に存在する分子時計(中枢時計)が行動周期といった個体レベルの概日リズム制御の中核である。本研究は、(3)中枢時計のMKK7-JNKシグナル経路を機能阻害するために神経細胞特異的Mkk7-KOマウスを作出し、このKOマウスが恒暗条件下において行動リズムの周期性の顕著な低下を呈することを見出した。以上の知見は、「活性酸素シグナルがMKK7-JNKシグナル経路を介して分子時計の制御を担う」ことを示唆している。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2012 実績報告書
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 2件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] A novel acetylation cycle of transcription co-activator Yes-associated protein that is downstream of Hippo pathway is triggered in response to SN2 alkylating agents.2012

    • 著者名/発表者名
      Hata S.
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 287 号: 26 ページ: 22089-22098

    • DOI

      10.1074/jbc.m111.334714

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Involvement of the stress kinase mitogen-activated protein kinase kinase 7 in the regulation of the mammalian circadian clock2012

    • 著者名/発表者名
      Yoshimi Uchida, et.al.
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 287 号: 11 ページ: 8318-8326

    • DOI

      10.1074/jbc.m111.308908

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Diphenyleneiodonium Chloride, an Inhibitor of Reduced Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate Oxidase, Suppresses Light-Dependent Induction of Clock and DNA Repair Genes in Zebrafish2011

    • 著者名/発表者名
      Osaki Tomomi, et al
    • 雑誌名

      Biological & Pharmaceutical Bulletin

      巻: 34 号: 8 ページ: 1343-1347

    • DOI

      10.1248/bpb.34.1343

    • NAID

      130000936611

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] ストレス応答キナーゼによる概日リズム制御2012

    • 著者名/発表者名
      平山順
    • 学会等名
      第35回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      2012-12-11
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ストレス応答キナーゼによる概日リズム制御2012

    • 著者名/発表者名
      平山順
    • 学会等名
      第19回日本時間生物学会学術大会
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      2012-09-16
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Light-dependent regulation of zebrafish circadian transcription2011

    • 著者名/発表者名
      Hirayama J
    • 学会等名
      Spin Chemistry Meeting 2011
    • 発表場所
      Noordwijk, Netherlands
    • 年月日
      2011-05-16
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [備考] 東京医科歯科大学 難治疾患研究所 発生再生生物学分野

    • URL

      http://www.tmd.ac.jp/mri/dbio/

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.tmd.ac.jp/mri/dbio/index.html

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書

URL: 

公開日: 2013-05-31   更新日: 2018-03-28  

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