| 研究領域 | 多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明 |
|---|
| 研究課題/領域番号 |
23118503
|
|---|
| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 審査区分 |
生物系
|
|---|
| 研究機関 | 筑波大学 |
|---|
研究代表者 |
千葉 滋 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60212049)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2011-04-01 – 2013-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2012年度)
|
| 配分額 *注記 |
11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円)
2012年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2011年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
|
|---|
| キーワード | 白血病 / Hes1 / Notch / MLL / 癌 / 細胞・組織 |
|---|
| 研究実績の概要 |
前年、造血前駆細胞でHes1の短周期的発現変動を確認した。この生物学的な意義を解明するため、Hes1の短周期的発現変動が観察される細胞の分離を試みたが不成功であった。
一方、マウス胎仔肝造血前駆細胞にMLL融合遺伝子を導入し同系マウスに移植することで急性骨髄性白血病（AML）を発症させるモデル実験系において、Hes1ノックアウトマウスを用いて解析した。Hes1ノックアウトマウス胎仔肝造血前駆細胞にMLL融合遺伝子を導入して同系マウスに移植すると、AMLの発症が有意に促進された。また、Hes1欠損AML細胞ではFLT3の発現が亢進し、FLT3リガンド刺激により増殖が促進された。この増殖は、FLT3キナーゼ阻害剤によってキャンセルされた。さらに、WEB上のデータベースを解析し、ヒトMLL関連AMLでは、Hes1の発現とFLT3の発現との間に負の相関関係があることを見いだした。以上から、Hes1はFLT3の発現を抑制することを通じてAMLの発症を抑制しており、何らかの理由でHes1の発現が低下することによりFLT3の発現が亢進し、これがAMLの発症または進展に関与することが推察された。
NotchシグナルによるHes1の発現のコントロールがAMLの発症抑制に寄与しているかを検討するため、Notchシグナルで中心的な役割を果たすRBP-Jκのコンディショナル・ノックアウトマウスを用いてさらに解析を行った。その結果、RBP-Jκの欠損によりHes1欠損と同様のMLL融合遺伝子導入AMLの発症促進とFLT3発現亢進が確認された。以上から、Notch-Hes1を介するAML発症抑制機構の存在が示された。
|
| 現在までの達成度 (段落) |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| 今後の研究の推進方策 |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
|
