肝細胞分化におけるエピゲノム修飾制御に関する研究

• 研究領域: 多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 23118508
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 油谷 浩幸 東京大学, 先端科学技術研究センター, 教授 (10202657)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円); 2012年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2011年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
• キーワード: 細胞系譜 / エピゲノム / クロマチン / DNAメチル化 / 細胞分化 / 転写制御 / 心筋分化

研究実績の概要

クロマチン制御因子がゲノムに作用する際にはクロマチンリモデリングによりchromatin accessibilityが変化すると考えられることから、エピゲノム標識を手がかりとして肝細胞分化をはじめとする細胞運命制御に関わるゲノム領域および制御因子の同定を進めた。第一に、Infiniumアレイを用いた包括的なDNAメチル化解析によりAPOA1をはじめとする肝特異的に発現する遺伝子のプロモーター領域のDNA脱メチル化が徐々に拡大することが認められ、転写活性化に関わると考えられた。さらに脱メチル化に関わるヒドロキシメチルシトシン(hmC)の局在についてhmCに対する抗体を用いた免疫沈降産物を次世代シーケンサーで解析した。第二に、Wnt刺激による分化誘導に伴い、細胞系譜特異的な制御因子によりaccessibilityが変動する領域をFAIRE-seq法によって抽出した。時期特異的に認められるFAIRE陽性領域は、転写開始点に加えてヒストンH3K4モノメチル化およびK27アセチル化を特徴とするエンハンサー領域に存在し、分化誘導に伴う変動が観察された。時期特異的な陽性領域に濃縮された塩基配列モチーフを抽出したところ、ES細胞ではOCT4/SOX2というような幹細胞特異的因子の結合配列が認められたのに対して、Wnt刺激後はTCFの結合モチーフが認められ、βカテニンの結合によってリモデリングが生じたことが認められた。さらにhmCは細胞分化に伴い出現するFAIRE陽性となる領域に一時的に出現する傾向が認められた。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The role of NF-κB signaling in the maintenance of pluripotency of human induced pluripotent stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Takase O, Yoshikawa M, Idei M, Hirahashi J, Fujita T, Takato T, Isagawa T, Nagae G, Suemori H, Aburatani H, Hishikawa K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(2) 号: 2 ページ: e56399-e56399
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0056399
  • 査読あり
• [雑誌論文] The early retinal progenitor-expressed gene Sox11 regulates the timing of the differentiation of retinal cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Usui, A. et al.
  • 雑誌名: Development 巻: 140 号: 4 ページ: 740-750
  • DOI: 10.1242/dev.090274
  • 査読あり
• [雑誌論文] CDX1 directs gastric intestinal metaplasia via induction of stemness-associated reprogramming factors SALL4 and KLF5 (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujii, Y.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci.USA 巻: 109 号: 50 ページ: 20584-20589
  • DOI: 10.1073/pnas.1208651109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential roles of the histone methyltransferase ESET in the epigenetic control of neural progenitor cells during development. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tan, S.-L., Nishi, M., Ohtsuka, T., Matsui, T., Takemoto, K., Kamio-Miura, A., Aburatani, H., Shinkai, Y., and Kageyama, R.
  • 雑誌名: Development 巻: 139 号: 20 ページ: 3806-3816
  • DOI: 10.1242/dev.082198
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic change of chromatin conformation in response to hypoxia enhances the expression of GLUT3 (SLC2A3) by cooperative interaction of hypoxia-inducible factor 1 and KDM3A. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mimura I
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: Aug;32(15) 号: 15 ページ: 3018-3032
  • DOI: 10.1128/mcb.06643-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell type-specific target selection by combinatorial binding of Smad2/3 proteins and hepatocyte nuclear factor 4α in HepG2 cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kanki Y, Kohro T, Jiang S, Tsutsumi S, Mimura I, Suehiro JI,Wada Y, Ohta Y, Ihara S, Iwanari H, Naito M, Hamakubo T,Aburatani H, Kodama T, Minami T
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 286 号: 34 ページ: 29848
  • DOI: 10.1074/jbc.m110.217745
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression profiling of mouse growth plate cartilage by laser microdissection and microarray analysis (2011)
  • 著者名/発表者名: Isshiki H, Aburatani H, et al
  • 雑誌名: J Orthop Sci 巻: 16 号: 5 ページ: 670-2
  • DOI: 10.1007/s00776-011-0119-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic regulation of osteoclast differentiation: Possible involvement of Jmjd3 in the histone demethylation of Nfatc1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasui T, Aburatani H, et al
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: 26 号: 11 ページ: 2665
  • DOI: 10.1002/jbmr.464
  • 査読あり
• [学会発表] Chromatin dynamics during cardiomyocyte differentiation (2012)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: International Symposium on genetic and epigenetic control of cell fate
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2012-11-06
  • 招待講演
• [学会発表] Genome-wide profiling of promoter methylation identifies distinct subgroups in hepatocellular carcinoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagae G
  • 学会等名: The 71th Japan Cancer Association Annual Meeting
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] エピゲノム解析の現状&心筋分化のエピゲノム・ダイナミクス (2012)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: 第5回iPS細胞・再生医学研究会
  • 発表場所: 京都(招待講演)
  • 年月日: 2012-02-03
• [学会発表] エピゲノム解析とトランスレーショナル研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: 第10回がん・エピゲノム研究会
  • 発表場所: 仙台(招待講演)
  • 年月日: 2012-01-18
• [学会発表] エピゲノム解析からせまる循環器研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: 第11回Cardiovascular Frontier Conference
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-19
• [学会発表] エピゲノム解析とゲノム医療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: 第29回千駄木内分泌懇話会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-20
• [学会発表] Regulatory genomics (2011)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: IMSUT&RCAST GCOE symposium
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-15
• [学会発表] がんエピゲノム創薬 (2011)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: 第10回バイオテクノロジー国際会議
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-30
• [学会発表] エピゲノム解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: 日本エピジェネティクス研究会
  • 発表場所: 熊本(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-19
• [学会発表] エピゲノム修飾の包括的解析によるがん創薬・バイオマーカー探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: 第100回日本病理学会総会
  • 発表場所: 横浜(招待講演)
  • 年月日: 2011-04-30
• [備考] ゲノムサイエンス分野ホームページ
  • URL: http://www.genome.rcast.u-tokyo.ac.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.genome.rcast.u-tokyo.ac.jp/