Ｂリンパ球終末分化機構の解明

• 研究領域: 多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 23118513
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 長岡 仁 岐阜大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20270647)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 遺伝子 / 抗体 / リンパ球 / 免疫 / 感染症 / ワクチン / DNA

研究実績の概要

免疫応答においてBリンパ球が活性化され胚中心細胞を経てクラススイッチした高親和型抗体を産生する形質細胞及びメモリー細胞へ分化する際、抗体遺伝子のクラススイッチ組み換えと体細胞突然変異に必須の酵素AIDが発現する。本酵素は近年、細胞のがん化や、自己反応性Bリンパ球の排除に働く事が明らかにされ、抗体遺伝子の改変を超えた未知の機構により細胞運命決定に関わる可能性が示唆されている。我々は、Bリンパ球以外にTリンパ球の一部もAIDを発現する事を初めて明らかにし、しかもそれがIL-10とIFN-γを産生し加齢マウスに蓄積する特徴的なTリンパ球の亜集団に起きている事を、明らかにした。PD-1等の表面マーカーの解析からこのリンパ球が加齢や悪性腫瘍罹患に伴い出現蓄積する抑制性Tリンパ球のサブセットであり、重要な意味を持つと考えられた。そこで、本細胞集団分化の機構を解明する為にAicdaを発現しているTリンパ球を、遺伝子Aicdaの発現をレポーターで可視可できるトランスジェニック動物のシステムを利用して分画し、遺伝子発現パターンを網羅的に解析した。その結果、１）内因性のAicda転写産物が確かに上昇していること。２）Aicdaの制御領域に結合配列が認められる転写因子のうちNF-kB c-Myb E2FのmRNAが上昇していること。３）AID陽性Tリンパ球で上昇している遺伝子の転写産物の上位60には細胞周期制御関連遺伝子が５個、炎症関連遺伝子が８個含まれて居た。これら知見は、抗体遺伝子を発現しないTリンパ球でも活性化刺激に伴いAID発現を起こす事を示唆する。その機能的意義や、またAicda遺伝子の制御についての新たな研究の必要性を提起する重要な知見である。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of a Rho family specificguanine nucleotide exchange factorFLJ00018, as a novel actin-bindingprotein (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato, K., Handa, H., Kimura, M., Okano,Y., Nagaoka, H., Nagase, T., Sugiyama,T., Kitade, Y., and Ueda, H.
  • 雑誌名: Cell. Signal. 巻: 25 号: 1 ページ: 41-49
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2012.09.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] The AID Dilemma: Infection, or Cancer? (2013)
  • 著者名/発表者名: Tasuku Honjo, Maki Kobayashi, Nasim Begum, Ai Kotani, Somayeh Sabour and Hitoshi Nagaoka
  • 雑誌名: Adv Cancer Res 巻: vol.113 ページ: 1-44
  • DOI: 10.1016/b978-0-12-394280-7.00001-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imatinib mesylate directly impairs class switch recombination through downregulation of AID. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawamata T, Lu J, Sato T, Tanaka M, Nagaoka H, Agata Y, Toyoshima T, Yokoyama K, Oyaizu N, Nakamura N, Ando K, Tojo A, Kotani A
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 号: 13 ページ: 3123-3127
  • DOI: 10.1182/blood-2011-01-327932
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation-Induced Cytidine Deaminase Expression in CD4 T Cells is Associated with a Unique IL-10-Producing Subset that Increases with Age (2011)
  • 著者名/発表者名: Qin, H., 他
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(電子出版) 号: 12 ページ: e29141-e29141
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0029141
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone chaperone Spt6 is required for class switch recombination but not somatic hypermutation (2011)
  • 著者名/発表者名: Okazaki IM, Okawa K, Kobayashi M, Yoshikawa K, Kawamoto S, Nagaoka H, Shinkura R, Kitawaki Y, Taniguchi H, Natsume T, Iemura S, and Honjo T
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 108 号: 19 ページ: 920-925
  • DOI: 10.1073/pnas.1104423108
  • NAID: 120003163668
  • 査読あり
• [学会発表] In vivo analysis of Aicda gene regulation: critical balance between upstream enhancer and intronic repressor for the appropriate expression (2013)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Nagaoka 他6名
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 2013-08-22
• [学会発表] Activation-induced cytidine deaminase expression in CD4+ T cells is associated with a unique IL-10-producing subset that increases with age (2012)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Nagaoka 他１０名
  • 学会等名: Genetic and Epigenetic Control of Cell Fate
  • 発表場所: 京都府京都市左京区岩倉幡枝町1092-2 グランドプリンスホテル京都
  • 年月日: 2012-11-06
• [学会発表] AID遺伝子が発現するT細胞サブセットはIL-10を発現し加齢とともに蓄積するユニークなサブセットである (2011)
  • 著者名/発表者名: 長岡仁, 他
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2011-09-24
• [学会発表] RNF8によるPlk1タンパク質の減少とがん細胞における異常 (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉岡孝, 他
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2011-09-22
• [備考]
  • URL: http://www.riken.jp/cell-fate/