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Bリンパ球終末分化機構の解明

公募研究

研究領域多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明
研究課題/領域番号 23118513
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関岐阜大学

研究代表者

長岡 仁  岐阜大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20270647)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2013-03-31
研究課題ステータス 完了 (2012年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
キーワード遺伝子 / 抗体 / リンパ球 / 免疫 / 感染症 / ワクチン / DNA
研究実績の概要

免疫応答においてBリンパ球が活性化され胚中心細胞を経てクラススイッチした高親和型抗体を産生する形質細胞及びメモリー細胞へ分化する際、抗体遺伝子のクラススイッチ組み換えと体細胞突然変異に必須の酵素AIDが発現する。本酵素は近年、細胞のがん化や、自己反応性Bリンパ球の排除に働く事が明らかにされ、抗体遺伝子の改変を超えた未知の機構により細胞運命決定に関わる可能性が示唆されている。我々は、Bリンパ球以外にTリンパ球の一部もAIDを発現する事を初めて明らかにし、しかもそれがIL-10とIFN-γを産生し加齢マウスに蓄積する特徴的なTリンパ球の亜集団に起きている事を、明らかにした。PD-1等の表面マーカーの解析からこのリンパ球が加齢や悪性腫瘍罹患に伴い出現蓄積する抑制性Tリンパ球のサブセットであり、重要な意味を持つと考えられた。そこで、本細胞集団分化の機構を解明する為にAicdaを発現しているTリンパ球を、遺伝子Aicdaの発現をレポーターで可視可できるトランスジェニック動物のシステムを利用して分画し、遺伝子発現パターンを網羅的に解析した。その結果、1)内因性のAicda転写産物が確かに上昇していること。2)Aicdaの制御領域に結合配列が認められる転写因子のうちNF-kB c-Myb E2FのmRNAが上昇していること。3)AID陽性Tリンパ球で上昇している遺伝子の転写産物の上位60には細胞周期制御関連遺伝子が5個、炎症関連遺伝子が8個含まれて居た。これら知見は、抗体遺伝子を発現しないTリンパ球でも活性化刺激に伴いAID発現を起こす事を示唆する。その機能的意義や、またAicda遺伝子の制御についての新たな研究の必要性を提起する重要な知見である。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2012 実績報告書
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2013 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (4件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Identification of a Rho family specificguanine nucleotide exchange factorFLJ00018, as a novel actin-bindingprotein2013

    • 著者名/発表者名
      Sato, K., Handa, H., Kimura, M., Okano,Y., Nagaoka, H., Nagase, T., Sugiyama,T., Kitade, Y., and Ueda, H.
    • 雑誌名

      Cell. Signal.

      巻: 25 号: 1 ページ: 41-49

    • DOI

      10.1016/j.cellsig.2012.09.015

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The AID Dilemma: Infection, or Cancer?2013

    • 著者名/発表者名
      Tasuku Honjo, Maki Kobayashi, Nasim Begum, Ai Kotani, Somayeh Sabour and Hitoshi Nagaoka
    • 雑誌名

      Adv Cancer Res

      巻: vol.113 ページ: 1-44

    • DOI

      10.1016/b978-0-12-394280-7.00001-4

    • ISBN
      9780123942807
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Imatinib mesylate directly impairs class switch recombination through downregulation of AID.2012

    • 著者名/発表者名
      Kawamata T, Lu J, Sato T, Tanaka M, Nagaoka H, Agata Y, Toyoshima T, Yokoyama K, Oyaizu N, Nakamura N, Ando K, Tojo A, Kotani A
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 119 号: 13 ページ: 3123-3127

    • DOI

      10.1182/blood-2011-01-327932

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Activation-Induced Cytidine Deaminase Expression in CD4 T Cells is Associated with a Unique IL-10-Producing Subset that Increases with Age2011

    • 著者名/発表者名
      Qin, H., 他
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 6(電子出版) 号: 12 ページ: e29141-e29141

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0029141

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Histone chaperone Spt6 is required for class switch recombination but not somatic hypermutation2011

    • 著者名/発表者名
      Okazaki IM, Okawa K, Kobayashi M, Yoshikawa K, Kawamoto S, Nagaoka H, Shinkura R, Kitawaki Y, Taniguchi H, Natsume T, Iemura S, and Honjo T
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci USA

      巻: 108 号: 19 ページ: 920-925

    • DOI

      10.1073/pnas.1104423108

    • NAID

      120003163668

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] In vivo analysis of Aicda gene regulation: critical balance between upstream enhancer and intronic repressor for the appropriate expression2013

    • 著者名/発表者名
      Hitoshi Nagaoka 他6名
    • 学会等名
      15th International Congress of Immunology
    • 発表場所
      Milan, Italy
    • 年月日
      2013-08-22
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Activation-induced cytidine deaminase expression in CD4+ T cells is associated with a unique IL-10-producing subset that increases with age2012

    • 著者名/発表者名
      Hitoshi Nagaoka 他10名
    • 学会等名
      Genetic and Epigenetic Control of Cell Fate
    • 発表場所
      京都府京都市左京区岩倉幡枝町1092-2 グランドプリンスホテル京都
    • 年月日
      2012-11-06
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] AID遺伝子が発現するT細胞サブセットはIL-10を発現し加齢とともに蓄積するユニークなサブセットである2011

    • 著者名/発表者名
      長岡仁, 他
    • 学会等名
      第84回日本生化学会大会
    • 発表場所
      京都市
    • 年月日
      2011-09-24
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] RNF8によるPlk1タンパク質の減少とがん細胞における異常2011

    • 著者名/発表者名
      吉岡孝, 他
    • 学会等名
      第84回日本生化学会大会
    • 発表場所
      京都市
    • 年月日
      2011-09-22
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.riken.jp/cell-fate/

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書

URL: 

公開日: 2011-04-06   更新日: 2018-03-28  

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