ＲＵＮＸファミリーの異常による細胞分化制御破綻と新たなＭＤＳ発症機構の解明

• 研究領域: 多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 23118518
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 原田 浩徳 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 講師 (10314775)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: RUNX転写因子 / 遺伝子変異 / 骨髄異形成症候群 / エピジェネティクス / RUNX3 / RUNX1 / アイソタイプ

研究実績の概要

RUNXファミリー因子異常による新たな造血器腫瘍発症機序を明らかにするために、エピジェネティック異常に基づく遺伝子発現の違いに注目した。
本年度は造血器腫瘍患者のCD34陽性細胞RNAを用いてRUNX1アイソタイプの定量およびRUNX3の定量を大規模に行い、その結果をもとに生物学的解析を行った。
RUNX1アイソフォーム発現はエピジェネティック制御機構の異常により変化すると考えられるが、正常造血幹細胞においてはRUNX1bが優位であるにもかかわらず、一部のMDS症例において短躯型アイソタイプRUNX1a発現の亢進が見られた。RUNX1aを正常造血幹細胞に導入したところ増殖能の亢進を認めたことから、下流標的遺伝子を同定して機能解析を行った。その結果、最終的にHOXA9の発現を誘導し、MDS発症・進展の一因となっていることが明らかになった。
一方、RUNX3の発現を造血器腫瘍においてさらに検討したところ、一部低発現症例が認められたものの、逆に高発現の症例を多く認めた。特に、MDSから白血病への進展に伴って発現が亢進することが明らかになり、MDSから白血病への進展に関与することが示唆された。RUNX3ノックアウトマウスの表現型が高齢マウスのMPN様細胞増殖であることを考えあわせると、がん抑制遺伝子と考えられていたRUNX3が過剰発現によって白血病進展に関与するという新たな制御機構が明らかとなった。そこで臍帯血よりCD34陽性細胞を分取し、レトロウイルスベクターを用いてRUNX3過剰発現を行い、vitroでの増殖能・分化能を検討した。また、RUNX3が過剰発現しているK562細胞を用いて、RUNX3ノックダウンを行い、影響を検討した。
これまでの結果、RUNXファミリーの遺伝子異常に依らない制御異常によるMDS・白血病の発症機構が明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] 急性前骨髄球性白血病．特集：臨床血液学 今後の展望（2013年版）―骨髄系疾患― (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 54 ページ: 49-60
• [雑誌論文] 治療関連白血病の病因・病態と治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 70 ページ: 699-703
• [雑誌論文] MDSにおける遺伝子変異の臨床的意義［特集：造血不全症］ (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 64 ページ: 551-556
  • NAID: 40019341774
• [雑誌論文] 骨髄異形成症候群（MDS）と慢性骨髄性白血病（CML）における白血病移行の分子機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄，大河内直子，井上大地，戸上勝仁，内
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 53 ページ: 734-739
• [雑誌論文] MDSの分子病態［特集：MDSをめぐる最近の進歩―治癒を目指して］ (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 65 ページ: 300-307
  • NAID: 40019458028
• [雑誌論文] RUNX1異常によるAML．特集：急性骨髄性白血病：分子異常と予後 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 67 ページ: 2433-2439
  • NAID: 40019456708
• [雑誌論文] Morphologic analysis in myelodysplastic syndromes with del(5q) treated with lenalidomide. A Japanese multiinstitutional study (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuda A, Taniwaki M, Jinnai I, Harada H, Watanabe M, Suzuki K, Yanagita S, Suzuki T, Yoshida Y, Kimura A, Tsudo M, Tohyama K, Takatoku M, Ozawa K
  • 雑誌名: Leuk Res 巻: (in press) 号: 5 ページ: 575-580
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2011.11.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant expression of RasGRP1 cooperates with gain-of-function NOTCH1 mutations in T-cell leukemogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Oki T, Kitaura J, Watanabe-Okochi N, Nishimura K, Maehara A, Uchida T, Komeno Y, Nakahara F, Harada Y, Sonoki T, Harada H, Kitamura T
  • 雑誌名: Leukemia 巻: (in press) 号: 5 ページ: 1038-1045
  • DOI: 10.1038/leu.2011.328
  • 査読あり
• [雑誌論文] A sharp fluctuation in peripheral blood cells shortly after dasatinib administration (2012)
  • 著者名/発表者名: Imagawa J, Tanaka H, Matsumoto K, Morita K, Harada Y, Harada H
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 96(2) 号: 2 ページ: 194-199
  • DOI: 10.1007/s12185-012-1138-2
  • NAID: 10031042803
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-terminal mutation of RUNX1 attenuates the DNA-damage repair response in hematopoietic stem cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Satoh Y, Mizuki M, Kanakura Y, et al
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26(2) 号: 2 ページ: 303-311
  • DOI: 10.1038/leu.2011.202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fyn is not essential for Bcr-Ab1-induced leukemogenesis in mouse bone marrow transplantation models (2012)
  • 著者名/発表者名: Doki N, Kitaura J, Inoue D, Kato N, Kagiyama Y, Uchida T, Togami K, Isobe M, Ito S, Maehara A, Izawa K, Oki T, Harada Y, Nakahara F, Harada H, Kitamura T
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 95(2) 号: 2 ページ: 167-175
  • DOI: 10.1007/s12185-011-0994-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] 放射線発がん(骨髄異形成症候群・白血病)の分子病態,特集「放射線の人体影響～原爆・チェルノブイリの知見とフクシマ」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田結花, 原田浩徳
  • 雑誌名: 血液フロンティア 巻: 21 号: 5 ページ: 1775-1781
  • DOI: 10.1111/j.1365-2141.2012.09057.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] メチル化阻害剤の作用機構.特集「注目されるDNAメチル化と脱メチル化剤～骨髄異形成症候群(MDS)を中心に～」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田結花, 今川潤, 原田浩徳
  • 雑誌名: 血液フロンティア 巻: 21 ページ: 1291-1298
• [雑誌論文] APL治療後の二次性骨髄性腫瘍とその特徴 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田結花, 原田浩徳
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 63(3) ページ: 382-388
  • NAID: 40019064483
• [雑誌論文] MDS「分子病態」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 52(10) ページ: 1525-1534
  • NAID: 10029768756
• [雑誌論文] MPNと遺伝 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田結花, 原田浩徳
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 66(11) ページ: 2552-2557
• [雑誌論文] Good's Syndrome-Associated Pure Red Cell Aplasia with Myelodysplastic Syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Nitta H, Harada Y, Okikawa Y, Fujii M, Arihiro K, Kimura A, Harada H
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 50 号: 18 ページ: 2011-2014
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.50.5709
  • NAID: 130000969314
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり
• [雑誌論文] ダサチニブ少量療法が有効であったイマチニブ不耐容慢性好酸球性白血病 (2011)
  • 著者名/発表者名: 今川潤, 原田結花, 吉田徹巳, 樽谷美保, 木村昭郎, 松元加奈, 森田邦彦, 原田浩徳
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 52(7) ページ: 546-550
  • NAID: 10029425966
  • 査読あり
• [学会発表] RUNX1/AML1 mutants collaborate with BMI1 in the development of myelodysplastic syndromes (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Inoue D, Doki N, Ding Y, Harada Y,
  • 学会等名: The 54th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Atlanta, GA, USA
  • 年月日: 2012-12-08
• [学会発表] RUNX1/AML1 mutants collaborate with BMI1 in the development of myelodysplastic syndromes (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Inoue D, Ding Y, Imagawa J, Harada Y,
  • 学会等名: The 74th Annual Meeting of the Japanese Society of
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2012-10-19
• [学会発表] RUNX1/AML1 mutants collaborate with BMI1 in the development of myelodysplastic syndromes (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y, Inoue D, Kitamura T
  • 学会等名: The 71st Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Sapporo, Japan
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] RUNX1/AML1 mutants collaborate with BMI1 in the development of myelodysplastic syndromes (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y, Inoue D, Kitamura T
  • 学会等名: ISEH 41st Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: Amsterdam, Netherland
  • 年月日: 2012-08-23
• [学会発表] 放射線関連MDS・白血病の発症機序におけるRUNX1/AML1変異の役割「放射線障害と血液疾患」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 学会等名: 第52回日本リンパ網内系学会総会
  • 発表場所: 福島
  • 年月日: 2012-06-14
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanisms of myelodysplastic syndromes by RUNX1/AML1 mutations (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y
  • 学会等名: The 3rd JSH International Symposium 2012 in Kawagoe
  • 発表場所: Kawagoe, Japan
  • 年月日: 2012-05-26
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanisms that produce radiation-induced or therapy-related MDS/AML by RUNX1/AML1 point mutaions (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada H
  • 学会等名: The 6^<th> International Symposium of Nagasaki University Global COE Program
  • 発表場所: Nagasaki, Japan(Invited)
  • 年月日: 2011-10-20
• [学会発表] 放射線・化学療法関連骨髄系腫瘍の発症に関わるRUNX1/AML1遺伝子点突然変異 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田結花, 木村昭郎, 原田浩徳
  • 学会等名: 第52回原子爆弾後障害研究会
  • 発表場所: 広島市
  • 年月日: 2011-06-05
• [学会発表] Clinical and genetic features of therapy-related myeloid neoplasms after chemotherapy for acute promyelocytic leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Imagawa J, Harada Y, Kimura A, Harada H
  • 学会等名: The 2^<nd> JSH International Symposium
  • 発表場所: Nagasaki, Japan
• [学会発表] Molecular mechanism to produce myeloid neoplasms by RUNX1 or MLL chimeras in human CD34^+ cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y
  • 学会等名: The 18^<th> International RUNX Workshop
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Long-term follow up data of cytogenetic response in Japanese low/lnt-1 MDS patients with del(5q) (2011)
  • 著者名/発表者名: Taniwaki M, Chinen Y, Harada H, Watanabe M, Suzuki K, Yanagida S, Shimada H, Suzuki T, Yoshida Y, Kimura A, Tsudo M, Matsuda A, Tohyama K, Takatoku M, Ozawa K
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市
• [学会発表] 教育講演MDS「分子病態」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市(招待講演)
• [学会発表] Myelodysplastic syndrome with pure red cell aplasia, clinical new entity (2011)
  • 著者名/発表者名: Nitta H, Harada Y, Kimura A, Harada H
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市
• [学会発表] Deferasirox improved cytopenia in patients with bone marrow failure (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada Y, Okikawa Y, Kimura A, Ito T, Niimi H, Noda M, Tanaka H, Shimomura T, Kuroda Y, Katsutani S, Kimura A, Harada H
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市
• [学会発表] Molecular mechanisms to produced myeloid neoplasms by RUNX1 or MLL chimeras in human CD34^+ cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Ding Y, Kimura A, Harada Y
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市
• [学会発表] The dynamic effect of dasatinib on large granular lymphocyte expansion in Ph ALL patient (2011)
  • 著者名/発表者名: Imagawa J, Yoshida T, Mino T, Kimura A, Matsumoto K, Morita K, Harada Y, Harada H
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市
• [学会発表] BMI1 collaborates with RUNX1/AML1 mutants in the development of human myelodysplastic syndrome (MDS)/acute myeloid leukemia (AML) (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Ding Y, Imagawa J, Miyama T, Kimura A, Harada Y
  • 学会等名: The 53rd Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Expansion of CD8^+/perforin^+ T-cell subset in patients predicts response to cyclosporin a therapy in patients with erythroid hypoplasia/aplasia (2011)
  • 著者名/発表者名: Nitta H, Harada Y, Hyodo H, Kimura A, Harada H
  • 学会等名: The 53rd Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: San Diego, USA
• [図書] 造血器腫瘍とエピジェネティクス―治療への応用と新たな展開― (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 総ページ数: 251
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] EBM血液疾患の治療2012-2013 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 総ページ数: 590
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] Molecular mechanisms that produce radiation-induced or therapy-related MDS/AML by RUNX1/AML1 point mutations A New Challenge of Radiation Health Risk Management(Nakashima M, Takamura N, Suzuki K, Yamashita S (Eds.)) (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y
  • 総ページ数: 276
  • 出版者: Nagasaki Newspaper Publish
• [図書] 治療レナリドミド.骨髄異形成症候群(MDS)診療up-to-date(松田晃編) (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田結花, 原田浩徳
  • 総ページ数: 183
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 骨髄性白血病の発症機構.「I章.造血システムと腫瘍化」血液専門医テキスト(日本血液学会編) (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田結花, 原田浩徳
  • 総ページ数: 556
  • 出版者: 南光堂