ＥＶＩ１は造血及び神経幹細胞の運命を制御する

• 研究領域: 多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 23118523
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 森下 和広 宮崎大学, 医学部, 教授 (80260321)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 13,000千円 (直接経費: 10,000千円、間接経費: 3,000千円); 2012年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2011年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 発生分化 / 造血 / 神経 / 分化 / EVI1

研究実績の概要

Ecotropic viral integration site-1(Evi1)遺伝子は3番染色体q26領域のゲノム異常(3q21q26症候群)を含む成人骨髄性白血病（AML）の7-10％で高発現する予後不良因子として知られて来ている。EVI1発現は神経及び造血の器官形成運命決定過程関わる鍵因子となる可能性を有すため、この研究では神経幹細胞におけるEVI1発現を検討した。その結果Neural sphere(神経幹細胞)においてEVI1の発現が見られるが、細胞分化により発現低下し、神経細胞系での発現が保たれた。またEvi1ヘテロ欠損マウスにおいてNeural sphereにおいて神経細胞分化の抑制と、星状細胞への分化促進が見られた。同時にNotch情報伝達系の抑制傾向が見られたため、Neural sphere にEVI1強制発現するとはHes1高発現、Notch情報伝達系の促進が有り神経細胞分化との関連が示唆された。さらに、Evi1ヘテロ欠損マウスにおいては、神経突起の進展が阻害されることから、shEvi1導入し神経細胞分化を起こさせると同様に神経突起進展阻害が見られた。神経突起におけるEvi1の発現は細胞質に存在するため、転写調節とは別の機能が存在すると考えられる。一方でEvi1の標的遺伝子として同定した神経幹細胞維持に関わるGPR56はGpr56欠損マウスの検討から、造血幹細胞維持にも重要な因子であることが分かった。従って、EVI1は神経並びに造血神経器官形成や細胞の分化運命決定過程に関して重要な働きを有しており、神経並びに造血系におけるさらなる比較検討が必要である。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Maintenance of the hematopoietic stem cell pool in bone marrow niches by EVI1-regulated GPR56 (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito Y., Kaneda K., Suekane A., Ichihara E., Nakahata S., Yamakawa N., Nagai K., Mizuno N., Kogawa K., Miura I., Itoh H., and Morishita K..
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 27 号: 8 ページ: 1637-1649
  • DOI: 10.1038/leu.2013.75
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiopoietinl contributes to the maintenance of cell quiescence in EVI1 high leukemia cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Emi Ichihara
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 416 号: 3-4 ページ: 239-245
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.10.061
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sumoylation of MEL1S at lysine 568 and its interaction with CtBP facilitates its repressor activity and the blockade of G-CSF-induced myeloid differentiation (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishikata I, Nakahata S, Saito Y, Kaneda K, Ichihara E, Yamakawa N, and Morishita K
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 30 号: 40 ページ: 196-207
  • DOI: 10.1038/onc.2011.132
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD52 as a molecular target for immunotherapy to treat acute myeloid leukemia with high EVI1 expression (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Nakahata S, Yamakawa N, Kaneda K, Ichihara A, Suekane A, and Morishita K
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 25 号: 6 ページ: 921-931
  • DOI: 10.1038/leu.2011.36
  • 査読あり
• [雑誌論文] GluA4 is Indispensable for Driving Fast Neurotransmission across a High-fidelity Central Synapse. J Physiol (2011)
  • 著者名/発表者名: Yang, Y.M., Aitoubah, J., Lauer, A.M., Nuriya, M., Takamiya, K., Jia, Z., May, B.J., Huganir, R.L., Wang, L.Y.
  • 雑誌名: J Physiol 巻: 589 号: 17 ページ: 4209-27
  • DOI: 10.1113/jphysiol.2011.208066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preserved acute pain and impaired neuropathic pain in mice lacking protein interacting with C Kinase 1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Wang, W., Petralia, R.S., Takamiya, K., Xia, J., Li, Y.Q., Huganir, R.L., Tao, Y.X., Yaster, M
  • 雑誌名: Molecular pain 巻: 7 ページ: 11-11
  • DOI: 10.1186/1744-8069-7-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reevaluating the Role of LTD in Cerebellar Motor Learning (2011)
  • 著者名/発表者名: Schonewille, M., Gao, Z., Boele, H.J., Vinueza Veloz, M.F., Amerika, W.E., Simek, A.A., De Jeu, M.T., Steinberg, J.P., Takamiya, K., Hoebeek, F.E., et al
  • 雑誌名: Neuron 巻: 71 号: 1 ページ: 43-50
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2011.02.044
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of AMPA receptor function by the human memory-associated gene KIBRA (2011)
  • 著者名/発表者名: Makuch, L., Volk, L., Anggono, V., Johnson, R.C., Yu, Y., Duning, K, Kremerskothen, J., Xia, J., Takamiya, K, Huganir, R.L.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 71 号: 6 ページ: 1022-1029
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2011.08.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced synaptic plasticity in mice with phosphomimetic mutation of the GluA1 AMPA receptor (2011)
  • 著者名/発表者名: Makino, Y., Johnson, R.C., Yu, Y., Takamiya, K., Huganir, R.L.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 108 号: 20 ページ: 8450-8455
  • DOI: 10.1073/pnas.1105261108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of AMPA receptors is required for sensory deprivation-induced homeostatic synaptic plasticity (2011)
  • 著者名/発表者名: Goel, A., Xu, L.W., Snyder, K.P., Song, L., Goenaga-Vazquez, Y., Megill, A., Takamiya, K., Huganir, R.L., Lee, H.K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 号: 3 ページ: 1016-1026
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0018264
  • 査読あり
• [学会発表] Maintenance of the the hematophoietic stem cell pool in bone marrow niches by EVI1-regulated GPR56. (2012)
  • 著者名/発表者名: 斎藤祐介
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都市左京区.
  • 年月日: 2012-10-19
  • 招待講演
• [学会発表] odulation of drug-resistance derived from high expression of ITGA6 and ITGB4 via EVI1 in leukemia cell lines (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaneda-Nakashima K.
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] Maintenance of the hematopoietic stem cell pool by GPR56 signaling in bone marrow stromal cell niches (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito Y.
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] GPR56 integrate signals regulating HSC and EVI1 high AML niche interaction in the bone marrow (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito Y.
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市熱田区
  • 年月日: 2011-10-14
• [学会発表] Autocrine angiopoietin-1/Tie2 signaling promotes cell quiescence in EVI1^<high> leukemia cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ichihara E.
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市熱田区
  • 年月日: 2011-10-14
• [学会発表] EVI1高発現白血病細胞において自己分泌型Ang1/Tie2シグナル亢進は細胞周期を負に制御している (2011)
  • 著者名/発表者名: 市原絵美
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都府左京区
  • 年月日: 2011-09-22
• [産業財産権] 細胞接着阻害剤、細胞増殖阻害剤、並びに癌の検査方法および検査用キット (2012)
  • 発明者名: 森下和広 斎藤祐介
  • 権利者名: 森下和広 斎藤祐介
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2012-05-11
  • 外国
• [産業財産権] 細胞接着阻害剤、細胞増殖阻害剤、並びに癌の検査方法および検査用キット (2011)
  • 発明者名: 森下和広、齋藤祐介
  • 権利者名: 宮崎大学
  • 出願年月日: 2011-11-09