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ATRAによるAPL細胞の分化誘導の分子メカニズム

公募研究

研究領域多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明
研究課題/領域番号 23118528
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関順天堂大学

研究代表者

小松 則夫  順天堂大学, 医学部, 教授 (50186798)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2013-03-31
研究課題ステータス 完了 (2012年度)
配分額 *注記
3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
キーワードSirtuin / SIRT1 / SIRT2 / APL / Tenovin-6 / ATRA / AML / 急性前骨髄球性白血病 / FOXO3A / NAMPT / 分化
研究実績の概要

本研究は、レチノイン酸誘導体(ATRA)による急性前骨髄球性白血病(APL)細胞の分化誘導において、NAMPTやNAD依存性脱アセチル化酵素SIRT1の活性化と、これらに伴う転写因子FOXO3Aの脱アセチル化亢進による活性化が関与することを明らかにすることを目的としている。平成23年度の研究から、我々の予想に反して、ATRA処理後のAPL細胞内では、SIRT1の活性化が生じないこと、SIRT1の阻害剤として知られているTenovin-6によりAPL細胞の好中球様細胞への分化が誘導されることが、明らかとなった。
そこで、ATRAによるAPL細胞の好中球様細胞への分化誘導メカニズムを解明する目的で、Tenovin-6による細胞分化誘導のメカニズムについて解析を行なった。すると、APL細胞の分化が誘導される条件下では、Tenovin-6によるSIRT1の酵素活性の阻害が起きていないことが明らかになった。続いて、Tenovin-6による酵素活性の阻害が報告されているSIRT2について、詳細な検討を行なった。すると、APL細胞の分化が誘導される条件において、SIRT2の脱アセチル化基質であるαチューブリンのアセチル化が亢進していた。さらにウイルスベクターを用いたshRNAや遺伝子導入によって、SIRT2遺伝子の発現を低下させるとNB4細胞は好中球様細胞に分化し、過剰発現によりこの阻害剤による分化誘導が阻害された(PLOS ONE, vol. 8:e57633, 2013)。以上の結果から、SIRT2の活性阻害が、APLの好中球様細胞分化を誘導することが明らかになった。これにより、ATRAによるAPL細胞の好中球様細胞への分化誘導が、SIRT2の阻害を介していることが示唆された。今後の解析により、ATRAによる好中球分化誘導の詳細なメカニズムが明らかにされることが大いに期待される。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2012 実績報告書
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2013 2012 2011

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (3件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Inhibition of the Nad-Dependent Protein Deacetylase Sirt2 Induces Granulocytic Differentiation in Human Leukemia Cells2013

    • 著者名/発表者名
      Sunami Y, Araki M, Hironaka Y, Morishita S, Kobayashi M, E. L. Liew, Edahiro Y, Tsutsui M, Ohsaka A, Komatsu N
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 8 号: 2 ページ: e57633-e57633

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0057633

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] APOA-1 is a Novel Marker of Erythroid Cell Maturation from Hematopoietic Stem Cells in Mice and Humans2011

    • 著者名/発表者名
      Inoue T, Sugiyama D, Kurita R, Oikawa T, Kulkeaw K, Kawano H, Miura Y, et al
    • 雑誌名

      Humans.Stem Cell Rev.

      巻: 7 ページ: 43-52

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of Bcl-2/IgH fusion sequences using real-time PCR and chip-based microcapillary electrophoresis2011

    • 著者名/発表者名
      Tabe Y, Kawase Y, Miyake K, Satoh N, Aritaka N, Isobe Y, Oshimi K, et al
    • 雑誌名

      Clin Chem Lab Med.

      巻: 49 ページ: 809-815

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] miR-135b mediates NPM-ALK-driven oncogenicity and renders IL-1 7 producing immunophenotype to anaplastic large cell lymphoma2011

    • 著者名/発表者名
      Matsuyama H, Suzuki HI, Nishimori H, Noguchi M, Yao T, Komatsu N, et al
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 118 ページ: 6881-6892

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Alternately binding probe competitive PCR as a simple, cost-effective, and accurate quantification method for JAK2V617F allele burden in myeloproliferative neoplasms2011

    • 著者名/発表者名
      Morishita S, Komatsu N, Kirito K, Koda AH, Sekiguchi Y, Tsuneda S, Noda N
    • 雑誌名

      Leuk Res.

      巻: 35 ページ: 1632-1636

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Usefulness of systemic computed tomography (CT) scanning in the detection of malignant lymphadenopathy2011

    • 著者名/発表者名
      Ichikawa K, Sugimoto K, Isobe Y, Kuwatsuru R, Sasaki M, et al
    • 雑誌名

      Medicine (Baltimore)

      巻: 90 ページ: 396-403

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Inhibition of the NAD-dependent protein deacetylase SIRT2 induces granulocytic differentiation in human leukemia cells2012

    • 著者名/発表者名
      Yoshitaka Sunami
    • 学会等名
      文部省新学術領域国際シンポジウム「細胞運命制御」
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2012-11-06
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] The Sirtuin inhibitor induces APL cell differentiation2012

    • 著者名/発表者名
      Yoshitaka Sunami
    • 学会等名
      The 3rd JSH International Symposium in Kawagoe
    • 発表場所
      川越
    • 年月日
      2012-05-26
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] The SirT1 Inhibitor Tenovin-6 Induces Monocytic Differentiation in APL Cells2011

    • 著者名/発表者名
      角南義孝、小松則夫, 他
    • 学会等名
      53回米国血液学会(53rd.ASH annual meeting)
    • 発表場所
      サンディェゴ
    • 年月日
      2011-12-10
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [産業財産権] 急性前骨髄性白血病治療薬のスクリーニング方法2012

    • 発明者名
      荒木真理人、小松則夫、角南義孝
    • 権利者名
      荒木真理人、小松則夫、角南義孝
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2012-181369
    • 出願年月日
      2012-08-20
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書

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公開日: 2011-04-06   更新日: 2018-03-28  

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