マスターレギュレーターを介した相反的Ｇ１／Ｓ制御による細胞系列分岐のメカニズム

• 研究領域: 多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 23118529
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 佐藤 健人 東海大学, 医学部, 准教授 (50235363)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円); 2012年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2011年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
• キーワード: 細胞分岐 / 細胞周期 / Runx3 / Runx / Th-POK / 細胞運命 / 転写因子

研究実績の概要

様々な細胞運命の決定や分化の進行は、転写因子によるネットワークを重要な分子基盤としている。我々は胸腺DP(CD4/8 double positive)細胞からヘルパー系CD4SP(CD4 single positive)細胞、またはキラー系CD8SP(CD8 single positive)細胞を選択的に分化誘導する培養系を確立し、これを用いて転写因子Runx3がCD8SP細胞分化を司どるマスターレギュレーターであるとの発見の一翼を担ってきた。一方、CD4SP細胞分化のマスターレギュレーターはTh-POKである。Runx3とTh-POKは、互いを負に制御することによって、共通の前駆細胞から２つの細胞系列の分岐を可能としている。しかし、分化シグナルを受容した結果、Runx3/Th-POKのいずれが優位に働くのか、転写因子ネットワークのダイナミズムがどのように制御されるのか、未だ完全に理解されるには至っていない。
上述の培養系は、TCRシグナルという分化の「トリガー」から、可逆的な中間段階を経て「不可逆的分化」が成立するまでの動的なプロセスを観察することを可能にした。我々はこれを用いて、「Runx3, Th-POKという二つの細胞系列のマスターレギュレーターは、それ自身がG1-S期進行を相反的に制御する活性を有するとともに、G1-S期制御に依存してそれぞれの系列決定を行う」ことを見いだした。細胞周期制御が分化進行に随伴して起こるという見方はしばしば行われるが、本研究では、細胞周期制御が転写因子ネットワークと関連して細胞運命分岐の要因をなすというモデルを提唱するに至った。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Sepsis-induced hypercytokinemia and lymphocyte apoptosis in aging-accelerated Klotho knockout mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue S, Sato T, Suzuki-Utsunomiya K, Komori Y, Hozumi K, Chiba T, Yahata T, Nakai K, Inokuchi S.
  • 雑誌名: Shock 巻: 39 号: 3 ページ: 311-316
  • DOI: 10.1097/shk.0b013e3182845445
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of Immunocompetent T Cells Followed by Prolonged Lymphopenia in Severe Sepsis in the Elderly (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue, S.
  • 雑誌名: Crit Care Med 巻: 41 号: 3 ページ: 810-819
  • DOI: 10.1097/ccm.0b013e318274645f
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reciprocal control of G1-phase progression is required for Th-POK/Runx3-mediated CD4/8 thymocyte cell fate decision. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Chiba T, Ohno S, Sato C, Sugoh T, Miyashita K, Akatsuka H, Hozumi K, Okada Y, Iida Y, Akatsuka A, Agata Y, Chiba M, Kohu K, Satake M, Tanabe H, Saya H, Habu S.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 189 号: 9 ページ: 4426-4436
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1102748
  • 査読あり
• [雑誌論文] Naive CD4 T cells of Payer's patches produce more IL-6 than those of spleen in response to antigenic stimulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashiguchi M.
  • 雑誌名: Immunology Letters 巻: 141 ページ: 109-115
  • 査読あり
• [雑誌論文] IκBL, a novel member of the nuclear IκB family, inhibits inflammatory cytokine expression (2011)
  • 著者名/発表者名: Chiba T.
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 585 ページ: 3577-3581
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pronuclear injection-based mouse targeted transgenesis for reproducible and highly efficient transgene expression (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka M.
  • 雑誌名: Nuc.Acids Res. 巻: 32
  • 査読あり
• [雑誌論文] NFKBIL1 confers resistance to experimental autoimmune arthritis through the regulation of dendritic cell functions (2011)
  • 著者名/発表者名: Chiba T.
  • 雑誌名: Scand.J.Immunol. 巻: 73 ページ: 487-485
  • 査読あり
• [雑誌論文] Claudin-4 induced by E protein activity in later stages of CD4/8 double-positive thymocytes to increase positive selection efficiency (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawai Y.
  • 雑誌名: Prc.Natl.Acd.Sci.USA. 巻: 108 ページ: 4075-4080
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interplay of transcription factors in T cell differentiation and function : the role of Runx Immunology (2011)
  • 著者名/発表者名: Won W.
  • 雑誌名: Immunology 巻: 132 ページ: 157-164
  • 査読あり