大脳皮質構築における新規因子ＤＢＺの機能解析

• 研究領域: 神経細胞の多様性と大脳新皮質の構築
• 研究課題/領域番号: 23123512
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 金沢大学 (2012); 大阪大学 (2011)
• 研究代表者: 服部 剛志 金沢大学, 医学系, 助教 (50457024)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円); 2012年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2011年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
• キーワード: 大脳皮質発達 / 精神疾患 / DISC1 / DBZ / 樹状突起 / 細胞移動 / 中心体 / 大脳皮質 / 発生 / 層構造

研究概要

我々はDBZノックアウトマウス（KOマウス）を使用し、大脳皮質におけるDBZの機能として以下のこと明らかにした。
①DBZ KOマウスでは大脳皮質構築時の神経細胞の移動(radial migration)が遅れていること。このことは、DBZによるNUDELのリン酸化がKOマウスでは亢進していることが中心体の位置異常を起こしていることが原因であること。②DBZ KOマウスでは神経発生時の増殖には異常がなく、神経細胞数には変化がないこと。③DBZ KOマウスでは大脳皮質の神経細胞（錐体細胞）の樹状突起伸展・分岐が抑制されていること。これは、DBZ KOマウスではNUDELのリン酸が亢進しているため、神経突起における微小管形成やタンパク輸送が障害されていることにより起こること。④DBZ KOマウスでは大脳皮質の介在神経の神経突起の伸展や分岐異常が見られること。また、介在神経のマーカーであるGAD67の発現も減少していること。
以上の結果より、中心体タンパクであるDBZは神経細胞においてNUDELのリン酸化を制御し、移動中の神経細胞の中心体の動き、微小管の形成、微小管上を移動するタンパク輸送を制御する。これらのメカニズムにより、DBZは大脳皮質発生時の神経細胞の移動、樹状突起形成を制御していることが明らかとなった。
DBZは精神疾患リスク遺伝子DISC1に結合するタンパクであり、これまでその機能は未知であった。今後、DISC1との関連やDBZの機能をさらに明らかにすることで精神疾患を引き起こす大脳皮質の発達異常を明らかにできると考える。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] DBZ, a CNS-specific DISC1 binding protein, positively regulates oligodendrocyte differentiation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Koyama Y, Hattori T, Tachibana T, Yoshimi T, Emoto H, Matsumoto Y, Miyata S, Katayama T, Ito A, Tohyama M.
  • 雑誌名: Glia. 巻: 62(5) 号: 5 ページ: 709-724
  • DOI: 10.1002/glia.22636
  • 査読あり
• [雑誌論文] DISC1 (disrupted-in-schizophrenia-1) regulates differentiation of oligodendrocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hattori T, Shimizu S, Koyama Y, Emoto H, Matsumoto Y, Kumamoto N, Yamada K, Takamura H, Matsuzaki S, Katayama T, Tohyama M, Ito A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7;9(2) 号: 2 ページ: e88506-e88506
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0088506
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of N-myc downstream-regulated gene 2 attenuates reactive astrogliosis and inflammatory response in a mouse model of cortical stab injury. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takarada-Iemata M, Kezuka D, Takeichi T, Ikawa M, Hattori T, Kitao Y, Hori O.
  • 雑誌名: J Neurochem. 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 374-87
  • DOI: 10.1111/jnc.12729
  • NAID: 120005478796
  • 査読あり
• [雑誌論文] DBZ (DISC1-binding zinc finger protein)-deficient mice display abnormalities in basket cells in the somatosensory cortices. (2013)
  • 著者名/発表者名: Koyama Y, Hattori T, Shimizu S, Taniguchi M, Yamada K, Takamura H, Kumamoto N, Matsuzaki S, Ito A, Katayama T, Tohyama M.
  • 雑誌名: J Chem Neuroanat. 巻: 53 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.jchemneu.2013.07.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] XLMR protein related to neurite extension (Xpn/KIAA2022) regulates cell-cell and cell-matrix adhesion and migration. (2013)
  • 著者名/発表者名: Magome T, Hattori T, Taniguchi M, Ishikawa T, Miyata S, Yamada K, Takamura H, Matsuzaki S, Ito A, Tohyama M, Katayama T.
  • 雑誌名: Neurochem Int. 巻: 63(6) ページ: 561-569
  • 査読あり
• [学会発表] DBZ KOマウスにおける大脳皮質発達の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 服部 剛志
  • 学会等名: Neuro 2013
  • 発表場所: 国立京都国際会館
• [学会発表] Analysis of Cortical Development in Mice Lacking DBZ (2013)
  • 著者名/発表者名: T Hattori
  • 学会等名: Isn Asn 2013
  • 発表場所: Cancun
• [学会発表] DBZ deficient mice display abnormal development of cortical interneurons and altered emotional behavior (2012)
  • 著者名/発表者名: T Hattori
  • 学会等名: 第55回日本神経化学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] Roles of DISC1-interacting partner DBZ in developing brain (2012)
  • 著者名/発表者名: T Hattori
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 招待講演