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抗てんかん薬バルプロ酸胎生期暴露による脳構築及び行動異常解析

公募研究

研究領域神経細胞の多様性と大脳新皮質の構築
研究課題/領域番号 23123515
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関奈良先端科学技術大学院大学

研究代表者

中島 欽一  奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 教授 (80302892)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2013-03-31
研究課題ステータス 完了 (2012年度)
配分額 *注記
11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円)
2012年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2011年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
キーワード神経幹細胞 / バルプロ酸 / 成体ニューロン新生 / 海馬 / 学習・記憶 / 層形成 / ヒストンアセチル化 / エピジェネティクス
研究実績の概要

本研究ではマウス胎仔をモデルとして、妊娠マウスにVPA を投与し、発生段階を追って脳構造構築異常を解析すると同時に成長後の行動異常を解析し、VPA 胎仔期暴露による、ヒストンアセチル化亢進というエピジェネティック変化が誘導する行動異常の原因を幹細胞制御と脳構築の観点から明らかにすることを目的とした。まず、妊娠12~14日目マウスにVPAを300mg/kg/dayで投与し、胎生15日目と生後7日目のニューロン分化と層構造解析を行った。その結果、バルプロ酸の投与によって、神経幹細胞からニューロンへの分化が促進されると同時に、深層ニューロンの産生が減少しかつ浅層ニューロンの産生が亢進することが分かった。また、産仔マウスの成長を待ち、12週令において行動解析を行ったところ、顕著な学習記憶障害が観察された。同じく12週令にてBrdUを1週間投与し、その一日後に抗BrdU抗体にて海馬を染色したところ、成体神経幹細胞が存在すると考えられる歯状回顆粒細胞下層での増殖性細胞数の減少が見られた。また、BrdU投与終了から4週間後にBrdU陽性及ニューロンマーカーNeuN陽性細胞を測定したところ、成体海馬におけるニューロン新生の減少が見られた。これらの結果は、VPAによる胎生期のニューロン分化促進が、成体海馬で維持されているべき神経幹細胞の減少を引き起こしている可能性を示唆しており、この減少と学習記憶障害との関連は興味深い。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2012 実績報告書
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (39件)

すべて 2013 2012 2011

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (29件) (うち招待講演 1件) 図書 (5件)

  • [雑誌論文] Epigenetic regulation of neural stem cell fate during corticogenesis2013

    • 著者名/発表者名
      MuhChyi C., Juliandi B., Matsuda T., Nakashima K.
    • 雑誌名

      International Journal of Developmental Neuroscience

      巻: (in press) 号: 6 ページ: 424-433

    • DOI

      10.1016/j.ijdevneu.2013.02.006

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Induction of superficial cortical layer neurons from mouse embryonic stem cells by valproic acid2012

    • 著者名/発表者名
      Juliandi B, Abematsu M, Sanosaka T, Tsujimura K, Smith A, Nakashima K
    • 雑誌名

      Neuroscience Research

      巻: 72 号: 1 ページ: 23-31

    • DOI

      10.1016/j.neures.2011.09.012

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Oxygen levels epigenetically regulate fate switching of neural precursor cells via HIFlα-Notch signal interaction in the developing brain2012

    • 著者名/発表者名
      Mutoh T., Sanosaka T., Ito K., Nakashima K.
    • 雑誌名

      Stem Cells

      巻: 30 号: 3 ページ: 561-569

    • DOI

      10.1002/stem.1019

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Treatment of a mouse model of spinal cord injury by transplantation of human iPS cell-derived long-term self-renewing neuroepithelial-like stem cells2012

    • 著者名/発表者名
      Fujimoto Y., Abematsu M., FalkA., Tsujimura K., Sanosaka T., Juliandi B.. Semi K., Namihira M., Komiya S., SmithA., Nakashima K,
    • 雑誌名

      Stem Cells

      巻: 30 号: 6 ページ: 1163-1173

    • DOI

      10.1002/stem.1083

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Insulin biosynthesis in neuronal progenitors derived from adult hippocampus and the olfactory bulb2011

    • 著者名/発表者名
      Kuwabara T., Kagalwala M.N., Onuma Y., Ito Y., Warashina M., Terashima K., Sanosaka T., Nakashima K., Gage F.H., Asashima, M
    • 雑誌名

      EMBO Mol.Med.

      巻: 3 号: 12 ページ: 742

    • DOI

      10.1002/emmm.201100177

    • URL

      https://pure.teikyo.jp/en/publications/f75f8afb-6fb2-4cbd-98e7-d5774cdf91b2

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 神経幹細胞におけるエピジェネティクス機構を介した遺伝子と取巻く環境の相互作用2012

    • 著者名/発表者名
      中島欽一
    • 学会等名
      日本エピジェネティクス研究会
    • 発表場所
      東京一ツ橋学術総合センター
    • 年月日
      2012-05-15
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 神経系細胞におけるmiR-199aの機能解析、第5回神経発生討論会2012

    • 著者名/発表者名
      入江浩一郎、辻村啓太、中嶋秀行、中島欽一
    • 学会等名
      第5回神経発生討論会
    • 発表場所
      福井県県民ホール
    • 年月日
      2012-03-15
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 神経幹細胞に置けるRett症候群原因遺伝子産物MeCP2の機能解析2012

    • 著者名/発表者名
      中嶋秀行、辻村啓太、入江浩一郎、中島欽一
    • 学会等名
      第5回神経発生討論会
    • 発表場所
      福井県県民ホール
    • 年月日
      2012-03-15
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Rett症候群原因遺伝子産物MeCP2によるmicroRNA生合成制御2012

    • 著者名/発表者名
      辻村啓太、中嶋秀行、入江浩一郎、中島欽一
    • 学会等名
      第5回神経発生討論会
    • 発表場所
      福井県県民ホール
    • 年月日
      2012-03-15
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] DNMT1 regulates neuronal differentiation of neural precursor cell in late-gestational forebrain、1^<st> International Symposium/59^<th> NIBB Conference NEOCORTICAL ORGANIZATION2012

    • 著者名/発表者名
      波平昌一、野口浩史、田中友規、佐野坂司、中島欽一
    • 学会等名
      岡崎コンファレンスセンター
    • 発表場所
      岡崎コンファレンスセンター
    • 年月日
      2012-03-10
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Induction of superficial cortical layer neurons from mouse embryonic stem cells by valproic acid、1^<st> International Symposium/59^<th> NIBB Conference NEOCORTICAL ORGANIZATION2012

    • 著者名/発表者名
      Juliandi B.、〓松昌彦、佐野坂司、辻村啓太、Smith A.、中島欽一
    • 学会等名
      岡崎コンファレンスセンター
    • 発表場所
      岡崎コンファレンスセンター
    • 年月日
      2012-03-10
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] DNMT1 regulates neuronal differentiation of neural precursor cell in late-gestational forebrain2012

    • 著者名/発表者名
      Noguchi, H., Namihira, M., Tanaka, T., Sanosaka, T., Nakashima, K.
    • 学会等名
      40^<th> KEYSTONE SYMPOSIA
    • 発表場所
      Keystone, Colorado, USA
    • 年月日
      2012-01-17
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Oxygen levels epigenetically regulate fate switching of neural precursor cells during brain development2012

    • 著者名/発表者名
      Sanosaka, T., Mutoh, T., Ito, K., Nakashima, K.
    • 学会等名
      40^<th> KEYSTONE SYMPOSIA
    • 発表場所
      Keystone, Colorado, USA
    • 年月日
      2012-01-17
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Functional analysis of DNA-methyltranseferase 1 in post-mitotic neurons2011

    • 著者名/発表者名
      田中友規、波平昌一、野口浩史、五十嵐勝秀、辻村啓太、中島欽一
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2011-12-13
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] DNMT1 inhibits the neuronal differentiation of late-gestational neural precursor cells2011

    • 著者名/発表者名
      野口浩史、波平昌一、田中友規、佐野坂司、中島欽一
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2011-12-13
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] NFIA-induced DNA demethylation in Olig1 promoter regulates the expression of the gene in late-gestational neural precursor cells2011

    • 著者名/発表者名
      蝉克憲、佐野坂司、波平昌一、畑田出穂、中島欽一
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2011-12-13
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Epigenetically regulated fate switching of neural stem cells by oxygen levels through HIF1 α-Notch signal interaction in the developing brain2011

    • 著者名/発表者名
      武藤哲司、佐野坂司、伊藤慧、中島欽一
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2011-12-13
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Oxygen levels play a critical role in fate switching of neural stem cells during brain development2011

    • 著者名/発表者名
      佐野坂司、武藤哲司、伊藤慧、中島欽一
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2011-12-13
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Neurons derived from transplanted neural stem cells reconstruct disrupted neuronal circuits in the injured mouse spinal cord2011

    • 著者名/発表者名
      Nakashima, K.
    • 学会等名
      StepAhead Australia Ltd's 7^<th> Annual Scientific Conference
    • 発表場所
      Melbourne(招待講演)
    • 年月日
      2011-11-29
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Effect of HDAC Inhibitor VPA on neural stem cell differentiation and its application to the treatment of spinal cord injury2011

    • 著者名/発表者名
      Nakashima, K.
    • 学会等名
      The 2011 international forum for stem cell translational research meeting
    • 発表場所
      Shanghai(招待講演)
    • 年月日
      2011-10-22
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] エピジェネティック因子による神経幹細胞制御とその再生医療への応用2011

    • 著者名/発表者名
      中島欽一
    • 学会等名
      第37回日本重症心身障害学会学術集会
    • 発表場所
      ホテルクレメント徳島(招待講演)
    • 年月日
      2011-09-29
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 転写因子が誘導するOlig1遺伝子プロメーターの脱メチル化2011

    • 著者名/発表者名
      蝉克憲、佐野坂司、波平昌一、畑田出穂、中島欽一
    • 学会等名
      第34回日本神経科学大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2011-09-14
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] BMP-INDUCED REST/NRSF REGULATES THE ESTBLLISHMENT AND MAINTENANCE OF ASTROCYTE IDENTITY2011

    • 著者名/発表者名
      Nakashima, K.
    • 学会等名
      10^<th> Europen mennting on dial Cells in Health and Disease
    • 発表場所
      Prague(招待講演)
    • 年月日
      2011-09-13
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Effect of Valproic Acid on Neural Stem Cell Differentiation and Its Therapeutic Application to Spinal Cord Injury2011

    • 著者名/発表者名
      Nakashima, K.
    • 学会等名
      2011 Seoul Symposium on Stem Cell Research
    • 発表場所
      Seoul(招待講演)
    • 年月日
      2011-08-31
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Intra-and extra-cellular factors regulating neural stem cell differentiation during brain development2011

    • 著者名/発表者名
      Nakashima, K.
    • 学会等名
      8^<th> IBRO WORLD CONGRESS OF NEUROSCIENCE
    • 発表場所
      Florence
    • 年月日
      2011-07-14
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 抗てんかん薬バルプロ酸のエピジェネティック作用による神経幹細胞制御とその影響2011

    • 著者名/発表者名
      中島欽一
    • 学会等名
      第38回日本トキシコロジー学会学術年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(招待講演)
    • 年月日
      2011-07-11
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 抗てんかん薬と神経幹細胞移植による脊髄損傷治療の可能性2011

    • 著者名/発表者名
      中島欽一
    • 学会等名
      第10回京都鴨川脊椎手術研究会
    • 発表場所
      京都リサーチパーク(招待講演)
    • 年月日
      2011-06-25
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Epigenetic regulation of neural stem cells by surrounding environment2011

    • 著者名/発表者名
      中島欽一
    • 学会等名
      第576回生医研セミナー
    • 発表場所
      九州大学生体防御医学研究所(招待講演)
    • 年月日
      2011-06-17
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Adult hippocampal neurogenesis is impaired after prenatal hitone deacetylase-inhibition2011

    • 著者名/発表者名
      Juliandi Berry、種村健太郎、〓松昌彦、五十嵐勝秀、菅野純、中島欽一
    • 学会等名
      Neurogenesis 2011
    • 発表場所
      理化学研究所発生・再生科学総合研究センター
    • 年月日
      2011-06-02
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Intra-and extra-cellular factors regulating astrocyte differentiation of neural stem cells during development2011

    • 著者名/発表者名
      中島欽一
    • 学会等名
      Neurogenesis 2011
    • 発表場所
      理化学研究所発生・再生科学総合研究センター(招待講演)
    • 年月日
      2011-06-02
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 転写因子NFIAによって誘導されるOlig1遺伝子プロモーターの脱メチル化2011

    • 著者名/発表者名
      蝉克憲、佐野坂司、波平昌一、畑田出穂、中島欽一
    • 学会等名
      第5回日本エピジェネティクス研究会年会
    • 発表場所
      KKRホテル熊本
    • 年月日
      2011-05-19
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] DNAメチル化による神経発生制御機構2011

    • 著者名/発表者名
      波平昌一、Fan Guoping、中島欽一
    • 学会等名
      第5回日本エピジェネティクス研究会年会
    • 発表場所
      KKRホテル熊本
    • 年月日
      2011-05-19
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Hdac inhibitor and neural stem cell transplantation (HINT) method for the treatment of spinal cord injury. Symposium of the Bavarian Research Network for Adult Neural Stem Cells ForNeuroCell2011

    • 著者名/発表者名
      Nakashima, K.
    • 学会等名
      Symposium of the Bavarian Research Network for Adult Neural Stem Cells ForNeuroCell
    • 発表場所
      Munchen(招待講演)
    • 年月日
      2011-04-07
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Proteomic identification of co-factors for the Rett syndrome responsible gene product, MeCP22011

    • 著者名/発表者名
      Tsujimura, K., Fukao, Y., Fujiwara, M., Nakashima, K.
    • 学会等名
      8^<th> IBRO WORLD CONGRESS OF NEUROSCIENCE
    • 発表場所
      Florence(複数日発表)
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] in Neurogenesis in the adult brain I (eds.Seki, T., Sawamoto, K., Parent, J.M.& Alvarez-Buylla, A.)2011

    • 著者名/発表者名
      Namihira M, Nakashima K
    • 総ページ数
      21
    • 出版者
      東京スプリシガー
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] 脳212011

    • 著者名/発表者名
      中島欽一
    • 総ページ数
      2
    • 出版者
      株式会社金芳堂
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] 脳212011

    • 著者名/発表者名
      藤元祐介、〓松昌彦、中島欽一
    • 総ページ数
      7
    • 出版者
      株式会社金芳堂
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] 生体の科学2011

    • 著者名/発表者名
      野口浩史、田中友規、中島欽一
    • 総ページ数
      10
    • 出版者
      医学書院
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] Bone Joint Nerve2011

    • 著者名/発表者名
      〓松昌彦、藤元祐介、中島欽一
    • 総ページ数
      5
    • 出版者
      アークメディア
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書

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公開日: 2011-04-06   更新日: 2018-03-28  

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