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大脳新皮質層構造の形成と維持におけるリーリン機能の解明

公募研究

研究領域神経細胞の多様性と大脳新皮質の構築
研究課題/領域番号 23123519
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関名古屋市立大学

研究代表者

服部 光治  名古屋市立大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (60272481)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2013-03-31
研究課題ステータス 完了 (2012年度)
配分額 *注記
10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円)
2012年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2011年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
キーワード脳 / 大脳皮質 / リン酸化 / リーリン / 神経発生 / モノクローナル抗体 / 層構造 / 神経細胞 / 遺伝子改変マウス / 分泌タンパク質
研究実績の概要

大脳皮質には機能・構造が類似した神経細胞からなる層構造があり、リーリンはその形成に必須の巨大分泌タンパク質(分子量430kDa)である。しかし、①発生時期に依存した機能の有無、②細胞外における挙動や寿命制御機構の有無、に関しては、研究手法やツールが限定されていたためほぼ手つかずのまま未解明であった。
リーリンのC末端領域(CTR)を欠損したノックインマウスでは胎生期における脳形成は正常だが、生後において神経細胞の樹状突起が異常になり、層構造も破綻することを発見した。このことは、CTRに依存したリーリンの機能は、生後脳の回路網維持に必要であるという新規概念を示唆している。またこの研究の過程で、リーリンはCTR内で分解を受けることを見出した。そしてこの分解を担うプロテアーゼと分解部位を同定し、非分解型のみを認識するモノクローナル抗体も樹立した。その結果、CTR内分解を受けていないリーリンはリーリン産生細胞のごく近傍にのみ存在することがわかった。さらには、CTR内分解を受けていないリーリンだけに結合する膜タンパク質の同定にも成功した。この膜タンパク質はリーリン受容体と複合体を形成しており、リーリンとリーリン受容体の結合に関与していた。以上を総合すると、CTR内分解を受けていないリーリンはリーリン産生細胞近傍(再表層)にのみ存在し、特定の膜タンパク質とリーリン受容体複合体に結合することにより未知のシグナル経路を調整し、これが神経細胞の移動終了と突起形成を調節する可能性が強く示唆された。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2012 実績報告書
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (38件)

すべて 2013 2012 2011

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (28件) 産業財産権 (2件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] Differential localization of sphingomyelin synthase isoforms in neurons regulates sphingomyelin cluster formation2012

    • 著者名/発表者名
      Kidani Y., et al
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 417 号: 3 ページ: 1014-1017

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2011.12.079

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書 2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 4 (ADAMTS-4) cleaves Reelin in an isoform-dependent manner.2012

    • 著者名/発表者名
      Hisanaga, A. et al.
    • 雑誌名

      FEBS Lett.

      巻: 586 号: 19 ページ: 3349-3353

    • DOI

      10.1016/j.febslet.2012.07.017

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Reelin controls neuronal positioning by promoting cell-matrix adhesion via inside-out activation of integrin α5β 12012

    • 著者名/発表者名
      Katsutoshi Sekine, Takeshi Kawauchi, Ken-ichiro Kubo, Takao Honda, Joachim Herz, Mitsuharu Hattori, Tatsuo Kinashi, and Kazunori Nakajima
    • 雑誌名

      Neuron

      巻: 76(2) 号: 2 ページ: 353-369

    • DOI

      10.1016/j.neuron.2012.07.020

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] LPIAT1 regulates arachidonic acid content in phosphatidylinositol and is required for cortical lamination in mice2012

    • 著者名/発表者名
      Lee, HC et al.
    • 雑誌名

      Mol. Biol. Cell

      巻: 23 号: 24 ページ: 4689

    • DOI

      10.1091/mbc.e12-09-0673

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Reelin-dependent ApoER2 downregulation uncouples newborn neurons from progenitor cells2012

    • 著者名/発表者名
      F. Javier Perez-Martinez
    • 雑誌名

      Biol. Open

      巻: 1 号: 12 ページ: 1258-1263

    • DOI

      10.1242/bio.20122816

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 神経難病の創薬ターゲットとしての巨大分泌タンパク質リーリン2012

    • 著者名/発表者名
      服部光治
    • 雑誌名

      日本薬理学会雑誌

      巻: 139 ページ: 99-102

    • NAID

      10030456329

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書 2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Functional importance of covalent homodimer of reelin linked via its central region2011

    • 著者名/発表者名
      Yasui, N., et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem.

      巻: 286 号: 40 ページ: 35247-35256

    • DOI

      10.1074/jbc.m111.242719

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 脳の形成におけるリーリンの真の機能は何か?2011

    • 著者名/発表者名
      服部光治
    • 雑誌名

      日本精神神経薬理学会雑誌

      巻: 31 ページ: 267-271

    • NAID

      10030338287

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] プルキンエ細胞の成熟におけるリーリンーDab1シグナルの機能解明2013

    • 著者名/発表者名
      松丸沙織他
    • 学会等名
      第133回日本薬学会大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2013-03-28
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 脳形成における、リーリン-Dab1経路の強弱により調節される現象の解明2012

    • 著者名/発表者名
      鄧夢えん他
    • 学会等名
      第85回日本生化学会
    • 発表場所
      マリンメッセ福岡
    • 年月日
      2012-12-15
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 大脳皮質上層神経細胞の樹状突起配向におけるリーリンの新規機能2012

    • 著者名/発表者名
      河野孝夫他
    • 学会等名
      第85回日本生化学会
    • 発表場所
      マリンメッセ福岡
    • 年月日
      2012-12-15
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 脳の形成と機能に重要な分泌タンパク質リーリンの切断機構の解明2012

    • 著者名/発表者名
      久永有紗他
    • 学会等名
      第35回日本分子生物学会
    • 発表場所
      マリンメッセ福岡
    • 年月日
      2012-12-13
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] リーリンCTR欠損マウスを利用した、小脳形成におけるリーリンの機能解析2012

    • 著者名/発表者名
      中村晃太他
    • 学会等名
      第35回日本神経科学学会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場
    • 年月日
      2012-09-21
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 脳におけるリーリンのC-t site切断機構の解明2012

    • 著者名/発表者名
      小林大地他
    • 学会等名
      第35回日本神経科学学会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場
    • 年月日
      2012-09-21
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] リーリンの新規機能調節機構の解明2012

    • 著者名/発表者名
      河野孝夫他
    • 学会等名
      第35回日本神経科学学会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場
    • 年月日
      2012-09-21
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] リーリンの特異的分解部位の同定と、この分解による機能制御機構の解析2012

    • 著者名/発表者名
      鯉江真利他
    • 学会等名
      第35回日本神経科学学会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場
    • 年月日
      2012-09-20
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] リーリンの特異的切断を担うプロテアーゼに関する解析2012

    • 著者名/発表者名
      久永有紗他
    • 学会等名
      第35回日本神経科学学会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場
    • 年月日
      2012-09-20
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 神経突起形成における難読症関連遺伝子産物KIAA0319の細胞内領域の機能2012

    • 著者名/発表者名
      山本恭平他
    • 学会等名
      第35回日本神経科学学会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場
    • 年月日
      2012-09-18
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 難読症関連遺伝子KIAA0319の生後マウス脳における局在2012

    • 著者名/発表者名
      鈴木友美子他
    • 学会等名
      第35回日本神経科学学会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場
    • 年月日
      2012-09-18
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 難読症関連遺伝子KIAA0319による神経細胞形態変化の分子機構2012

    • 著者名/発表者名
      梅田健太郎他
    • 学会等名
      第35回日本神経科学学会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場
    • 年月日
      2012-09-18
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 脳の形成と機能に重要な分泌タンパク質リーリンの切断機構の解明2012

    • 著者名/発表者名
      久永有紗他
    • 学会等名
      ファーマバイオフォーラム2012
    • 発表場所
      九州大学
    • 年月日
      2012-09-15
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] リーリンC末端領域依存的シグナルの小脳形成における機能2012

    • 著者名/発表者名
      中村晃太他
    • 学会等名
      ファーマバイオフォーラム2012
    • 発表場所
      九州大学
    • 年月日
      2012-09-15
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 脳形成に必須な分泌蛋白質リーリンの、新規分解機構とその生理的意義2012

    • 著者名/発表者名
      河野孝夫、土屋綾香、服部光治
    • 学会等名
      日本薬学会第132年会
    • 発表場所
      北海道大学
    • 年月日
      2012-03-29
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 脳形成に必須な分泌タンパク質リーリンの特異的切断へのADAMTSの関与2012

    • 著者名/発表者名
      森下駿介、久永有紗、河野孝央、服部光治
    • 学会等名
      日本薬学会第132年会
    • 発表場所
      北海道大学
    • 年月日
      2012-03-29
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 難読症関連遺伝子KIAA0319の神経細胞突起形成における機能解明2012

    • 著者名/発表者名
      山本恭平、田頭大志、鈴木友美子、河野孝夫、服部光治
    • 学会等名
      日本薬学会第132年会
    • 発表場所
      北海道大学
    • 年月日
      2012-03-29
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Mechanism of specific proteolytic cleavage of Reelin2011

    • 著者名/発表者名
      Kidani Y., Koie M., Hisanaga A., Kohno T., Hattori M.
    • 学会等名
      Neuroscience2011-Society for Neuroscience
    • 発表場所
      Washington D.C.
    • 年月日
      2011-11-16
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Interaction between the dyslexia-associated protein KIAA0319 and radixin regulates2011

    • 著者名/発表者名
      Tagashira M., Sugie M., Kidani Y., Kohno T., Hattori M.
    • 学会等名
      Neuroscience2011-Society for Neuroscience
    • 発表場所
      Washington D.C.
    • 年月日
      2011-11-16
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 難読症関連遺伝子産物KIAA0319とEphファミリしとの結合意義の解明2011

    • 著者名/発表者名
      杉江真梨子、深見瑛、河野孝夫、服部光治
    • 学会等名
      第83会日本生化学会大会
    • 発表場所
      国立京都国際会館
    • 年月日
      2011-09-23
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Molecular mechanism of proteolytic cleavage of Reelin2011

    • 著者名/発表者名
      佐々木一友、鈴木健太、鯉江真利、久永有紗、河野孝夫、服部光治
    • 学会等名
      第83会日本生化学会大会
    • 発表場所
      国立京都国際会館
    • 年月日
      2011-09-23
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] LPIAT1 deficiency reduces the turnover of arachidonic acid in PI in mouse embryonic fibroblasts and neuronal cells2011

    • 著者名/発表者名
      久保卓也, 井上貴雄, 李賢哲, 佐々木純子, 中崎康子, 服部光治, 佐々木雄彦, 新井洋由
    • 学会等名
      第83会日本生化学会大会
    • 発表場所
      国立京都国際会館
    • 年月日
      2011-09-22
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] リゾホスファチジルイノシトール特異的脂肪酸転移酵素LPIAT1の機能解析2011

    • 著者名/発表者名
      李賢哲, 井上貴雄, 佐々木純, 中崎康子, 服部光治, 田中史晴, 宇田川理, 河野望, 伊藤俊樹, 小木曽英夫, 田口良, 佐々木雄彦, 新井洋由
    • 学会等名
      第83会日本生化学会大会
    • 発表場所
      国立京都国際会館
    • 年月日
      2011-09-22
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] タイプ1型イノシトール3リン酸受容体欠損による小脳プルキンエ細胞の発火異常は、ジストニアを引き起こす2011

    • 著者名/発表者名
      久恒智博, 宮本浩行, 廣野守俊, 山口直秀, 菅原健之, 小川直子, 大島登志男, 山田真久, ヘンシュ貴雄, 服部光治, 御子柴克彦
    • 学会等名
      第34回日本神経科学大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2011-09-17
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Proteolytic cleavage of Reelin within its C-terminal region regulates its ability to induce growth cone collapse2011

    • 著者名/発表者名
      Kohno T., Tsuchiya A., Matsumaru S., Takayanagi M., Hattori M.
    • 学会等名
      第34回日本神経科学大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2011-09-16
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] The functions of c-terminal region of Reelin in cerebral cortex : the neuronal layer maintenance and astrocytegenesis2011

    • 著者名/発表者名
      Murakami T., Kohno T., Banno H., Nakano Y., Hattori M.
    • 学会等名
      第34回日本神経科学大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2011-09-16
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Mechanism of cerebellar development as revealed by Reelin CTR-deficient mouse2011

    • 著者名/発表者名
      Nakamura K., Banno H., Nakano Y., Kohno T., Hattori M.
    • 学会等名
      第34回日本神経科学大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2011-09-16
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 脳形成に必須な巨大分泌蛋白質リーリンの特異的分解を担うプロテアーゼに関する解析2011

    • 著者名/発表者名
      河野孝夫、久永有紗、鈴木健太、鯉江真利、服部光治
    • 学会等名
      第16回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
    • 発表場所
      千里ライフサイエンスセンター
    • 年月日
      2011-08-26
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [産業財産権] ADAMTS-3を用いたリーリン分解2012

    • 発明者名
      久永有紗他
    • 権利者名
      名古屋市立大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2012-180354
    • 出願年月日
      2012-08-18
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 外国
  • [産業財産権] 抗体とその利用2011

    • 発明者名
      服部光治、河野孝夫、鯉江真利、久永有紗
    • 権利者名
      名古屋市立大学
    • 産業財産権番号
      2011-179161
    • 出願年月日
      2011-08-18
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書

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公開日: 2011-04-06   更新日: 2018-03-28  

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