| 研究領域 | 食欲と脂肪蓄積の制御と破綻の分子基盤の解明 |
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| 研究課題/領域番号 |
23126506
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| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
脇 裕典 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (00466765)
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| 研究期間 (年度) |
2011
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| 研究課題ステータス |
完了 (2011年度)
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| 配分額 *注記 |
3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2011年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
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| キーワード | 脂肪細胞 / 分化 / 2型糖尿病 / 肥満 |
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| 研究概要 |
日本人のゲノムワイド関連解析(GWAS)における2型糖尿病疾患感受性遺伝子として、我々はCDKL1を含む複数の遺伝子を同定した(Nat Genet 2010 Oct;42(10):864-8, Nat Genet 2008 Sep;40(9):1092-7.1098-1102)。CDKL1は欧米人においても2型糖尿病の疾患遺伝子として同定され、インスリン分泌に加えてインスリン抵抗性に関連することが報告されている(Diabetes 2008 Apr;57(4):1093-100)。我々のPreliminaryな検討により、CDKAL1を脂肪細胞に過剰発現させると脂肪細胞分化・脂肪蓄積が著明に抑制される事を見出した。一方、CDKAL1をsiRNAを用いてノックダウンすると、脂肪細胞分化が促進され、脂肪細胞の制御因子の変化を検討した所、PPARγやC/EBPαなどのマスターレギュレーターおよび、その下流で糖脂質代謝にかかわる標的遺伝子の著明な発現抑制が認められた。その抑制はPPARγの強制発現によりレスキューされることから、次にPPARγを制御する経路への作用を検討したところ、PPARγと脂肪細胞分化に抑制性に作用するWnt経路が、分化の早期の段階から(～12時間)活性化を受けていることが明らかとなった。また、デリーション作成や点変異型Cdkal1による解析では、ドメインN末側に存在する鉄硫黄クラスターが、脂肪細胞分化抑制作用に必須であることが示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初認められたCdkal1による脂肪細胞分化の抑制作用について、各種分化制御因子への作用の検討により、Wnt経路へ作用している可能性が示唆された。そのほかのアプローチ(細胞内局在、改変動物のコンストラクト作成、PPARγのリン酸化への影響など)についても、現在当初の計画に従い、Cdkal1の脂肪細胞における役割について検討を進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究により明らかにされたCdkal1による脂肪細胞分化の抑制作用および、Wnt経路への作用について、その経路のどのステップで作用が認められるか同定を試みる。その他のアプローチ(細胞内局在、改変動物のコンストラクト作成、PPARγのリン酸化への影響など)についても、現在当初の計画に従い、Cdkal1の脂肪細胞における役割について検討を進める。本計画は、研究代表者が新学術研究(計画)「新規糖尿病感受性遺伝子による脂肪蓄積制御機構の解明とエピゲノムの意義」の代表者になることにともない、新学術研究の重複制限に該当するため、廃止になるが、研究内容は、計画研究領域の一部として継続する。
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