公募研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
肝臓は、出生前後から離乳までの新生児期の栄養環境の変化に応じて代謝機能がダイナミックに変化する。例えば、マウス肝臓におけるde novo（新規）脂肪合成は出生直後には強く抑制されているが離乳後に急増する。これは脂質が豊富な母乳から炭水化物が主体の経口摂取に変化するために離乳後には糖質から脂質の合成（新規脂肪合成）が必要であることに関連する。研究代表者らは、離乳後のマウス肝臓において新規脂肪合成の律速酵素であり、核内受容体リガンドの代謝にも重要であることが示唆されるglycerol-3-phosphate acyltransferase 1（GPAT1）の遺伝子発現の増加とプロモーター領域のDNAメチル化の著しい減少を見出しており、DNAメチル化の程度は遺伝子発現と逆相関していた。この発現制御には転写因子SREBP1の関与が示唆された。またDNAメチル化の変化はGPAT遺伝子プロモーターに特異的であり、他の脂肪合成遺伝子には認められなかった。レポーターアッセイの検討により、DNAメチル化によりGPAT遺伝子プロモーター転写活性が抑制され、またクロマチン免疫沈降法により、このDNAメチル化の減少にはプロモーター領域における新規DNAメチル化酵素Dnmt3bの結合の減弱が関連することを明らかにした。さらに、妊娠期～授乳期の母マウスを過栄養にすることにより新生仔マウスの肝臓ではプロモーター領域のDNAメチル化の減少とともにGPAT1遺伝子発現の増加が認められ、肝脂肪蓄積が増加することを明らかにした（Diabetes 2012）。以上の研究成果は、胎仔期あるいは個体の成長が著しい新生仔期は全身臓器の可塑性が高い時期であり、胎生期や離乳前後の急激な栄養環境の変化がDNAメチル化を制御し、成獣期に発症する肥満や脂肪肝に対する疾患感受性を決定する可能性を示唆するものである。
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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Biochem Biophys Res Commun
巻: 未定
Diabetes
巻: 61 ページ: 2442-50
実験医学
巻: 29 ページ: 2217-2222
MedChem News(日本薬学会医薬科学部会)
巻: 21 ページ: 31-33
130007921699
http://nutrition.life.kpu.ac.jp/
http://www.tmd.ac.jp/mri/prm/index.html
