新しい非アルコール性脂肪性肝炎モデルを用いた異所性脂肪蓄積の分子機構の解明

• 研究領域: 食欲と脂肪蓄積の制御と破綻の分子基盤の解明
• 研究課題/領域番号: 23126508
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 菅波 孝祥 (菅波 孝洋) 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (50343752)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2012年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2011年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
• キーワード: 非アルコール性脂肪性肝炎 / マクロファージ / 肥満 / 線維化 / NASH(非アルコール性脂肪性肝炎) / 慢性炎症 / 異所性脂肪 / 脂肪組織 / アディポサイトカイン / 肝細胞癌 / 遊離脂肪酸

研究実績の概要

１．NASH発症における肝臓マクロファージの意義に関する検討：
我々が確立した新しいNASHモデル・MC4R-KOマウスの肝臓では、肥満の脂肪組織におけるcrown-like structure（CLS）に類似したマクロファージが肝細胞を取り囲む組織像が多数認められた（hepatic CLS: hCLS）。興味深いことに、hCLS数は線維化面積と正の相関を示すこと、hCLSの近傍にはαSMA陽性の筋線維芽細胞が認められ、コラーゲンが蓄積することが明らかになった。一方、野生型マウスに対する高脂肪食負荷や通常食飼育下のMC4R-KOマウスでは、hCLSを認めなかった。以上より、NASHの発症・進展に伴って肝臓におけるマクロファージの分布が変化することが明らかになり、hCLSがNASHにおける炎症慢性化や線維化発症に関与する可能性が示唆された。
２．NASH発症におけるレプチンの意義に関する検討：
四塩化炭素誘導性肝障害モデルなどを用いて、肝線維化におけるレプチンの意義が報告されている。MC4R-KOマウスは著しい高レプチン血症を呈するため、遺伝的にレプチンを欠損するob/obマウスとMC4R-KOマウスの比較を行った。高脂肪食負荷により、ob/obマウスにおいて体重や脂肪組織重量のより顕著な増加を認めたが、肝重量はMC4R-KOマウスでより増加した。ob/obマウスでは肝線維化は軽度に止まっており、MC4R-KOマウスで認められる高レプチン血症が肝線維化に関与する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Adipose tissue inflammation and ectopic lipid accumulation. (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Suganami
  • 雑誌名: Endocr. J. 巻: 59 ページ: 849-857
  • NAID: 10031123130
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highly purified eicosapentaenoic acid increases interleukin-10 levels of peripheral blood monocytes in obese patients with dyslipidemia (2012)
  • 著者名/発表者名: N. Satoh-Asahara, A. Shimatsu, Y. Sasaki, H. Nakaoka, A. Himeno, M. Tochiya, S. Kono, T. Takaya, K. Ono, H. Wada, T. Suganami, K. Hasegawa, Y. Ogawa
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 35 号: 12 ページ: 2631-2639
  • DOI: 10.2337/dc12-0269
  • 査読あり
• [雑誌論文] Melanocortin-4 receptor-deficient mice as a novel mouse model of non-alcoholic steatohepatitis (2011)
  • 著者名/発表者名: M. Itoh, T. Suganami, N. Nakagawa, M. Tanaka, Y. Yamamoto, Y. Kamei, S. Terai, I. Sakaida, Y. Ogawa
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 巻: 179 号: 5 ページ: 2454-2463
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.07.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased expression of macrophage-inducible C-type lectin in adipose tissue of obese mice and humans (2011)
  • 著者名/発表者名: M. Ichioka, T. Suganami, N. Tsuda, I. Shirakawa, Y. Hirata, N. Satoh-Asahara, Y. Shimoda, M. Tanaka, M. Kim-Saijo, Y. Miyamoto, Y. Kamei, M. Sata, Y. Ogawa
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60 号: 3 ページ: 819-826
  • DOI: 10.2337/db10-0864
  • 査読あり
• [学会発表] Melanocortin-4 receptor-deficient mice as a novel mouse model of non-alcoholic steatohepatitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suganami
  • 学会等名: 2013 Keystone Symposia
  • 発表場所: Keystone, USA
  • 年月日: 2013-01-27
• [学会発表] Adipose tissue inflammation and ectopic fat accumulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suganami
  • 学会等名: International Symposium for the Study of Obesity
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2012-10-13
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪組織炎症における飽和脂肪酸の意義 (2012)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥
  • 学会等名: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-04-19
  • 招待講演
• [学会発表] メタボリックシンドロームの臓器相関における脂肪組織マクロファージの意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥、伊藤美智子、小川佳宏
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 脂肪組織の慢性炎症 (2011)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥、小川佳宏
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 病原体センサーと慢性炎症 (2011)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥、小川佳宏
  • 学会等名: 第32回日本肥満学会
  • 発表場所: 淡路
• [学会発表] Role of saturated fatty acids in adipose tissue inflammation (2011)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥、小川佳宏
  • 学会等名: 第19回日本血管生物医学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Obesity and adipose tissue inflammation (2011)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥、小川佳宏
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
• [備考] 東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 分子内分泌代謝学分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/cme/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/prm/index.html