公募研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
レプチン補充療法により脂肪萎縮症で認められる糖脂質代謝が著明に改善することを明らかにしてきたが、そのメカニズムは不明な点が多い。一方、AMPKは糖脂質代謝制御における重要な鍵分子であり、近年、レプチンが骨格筋でAMPK活性化作用を示すことが報告されている。本研究では、脂肪萎縮性糖尿病におけるAMPKの意義を明らかにするとともに、今回確認されたレプチンによる肝AMPK活性化メカニズムを検討した。A-ZIPマウスの肝臓および骨格筋のα1, α2アイソフォーム特異的AMPK活性の検討では、骨格筋では差が認められない一方で、肝臓ではα1, α2いずれもの活性も野生型の約半分に低下していた。A-ZIPマウスに対しレプチンを浸透圧ポンプにて持続皮下投与したところ、骨格筋だけではなく、肝臓においてもAMPK活性の亢進が認められた。C57BL/6マウスにおいて迷走神経肝臓枝切断手術はレプチンによる肝AMPK活性化作用に影響を及ぼさなかったが、交感神経化学的除神経を行うとその作用は完全に抑制された。さらに、レプチンによる肝AMPK活性化作用はα１ブロッカーの共投与により完全に抑制された。βブロッカーの共投与による抑制は認められなかった。よって、レプチンは交感神経系α作用を介して肝AMPK活性化作用を示すことが明らかとなった。また初代培養ラット肝細胞に対するレプチン投与ではAMPK活性の上昇は認められなかった。レプチンは骨格筋AMPK活性化作用以外にも、肝AMPK活性化作用を有することが明らかになった。またレプチンは、肝臓に直接作用するのではなく、中枢神経およびα交感神経系を介して肝AMPKを活性化するものと考えられた。
24年度が最終年度であるため、記入しない。
すべて 2013 2012 2011
すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 9件) 学会発表 (19件) (うち招待講演 1件)
Diabetes
巻: 62(5) 号: 5 ページ: 1500-1504
10.2337/db12-0718
120005244943
J. Biol. Chem.
巻: 287 号: 48 ページ: 40441-40447
10.1074/jbc.m112.384545
Internal Medicine
巻: 51 号: 18 ページ: 2573-2579
10.2169/internalmedicine.51.7461
130002062378
J Clin Endocrinol Metab.
巻: 97 号: 10 ページ: 3663-3671
10.1210/jc.2012-1872
J Neuroendocrinol
巻: (in press) 号: 8 ページ: 1120-1125
10.1111/j.1365-2826.2012.02327.x
Am J Physiol Endocrinol Metab
巻: 302 号: 8 ページ: E924-E931
10.1152/ajpendo.00198.2011
巻: 60(9) 号: 9 ページ: 2265-73
10.2337/db10-1795
Diabetes Obes Metab
巻: 12 号: 12 ページ: 1123-1129
10.1111/j.1463-1326.2011.01471.x
Endocrinology
巻: 152(7) 号: 7 ページ: 2634-43
10.1210/en.2011-0004
