脂肪蓄積の分子基盤における脂肪細胞アポトーシス制御機構の解明

• 研究領域: 食欲と脂肪蓄積の制御と破綻の分子基盤の解明
• 研究課題/領域番号: 23126520
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 阪上 浩 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (60372645)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円); 2012年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2011年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: 肥満 / アポトーシス / 脂肪細胞 / アディポカイン / 耐糖能異常

研究実績の概要

脂肪組織での細胞周期制御因子の活性化や発現誘導によって脂肪前駆細胞が増殖することで起こる脂肪細胞数の増加が脂肪蓄積制御の分子基盤の一つとなっているが、この脂肪細胞数を決める他方の重要な制御機構である脂肪細胞死、さらには中枢神経からの脂肪細胞数の制御機序についてはほとんど理解されていない。
本研究では、（１） 高脂肪食を給餌したMfg-e8ノックアウトマウスの脂肪蓄積制御機構における MFG-E8 の生理的意義を明らかとし、（２）MFG-E8を過剰発現させた培養脂肪細胞並びにMfg-e8ノックアウトマウスから単離した脂肪細胞を用いて、マクロファージとの相互作用におけるMFG-E8の役割を解明した。新規アディポカインMFG-E8による脂肪細胞死の制御機構を明らかとし、MFG-E8による脂肪細胞数の制御機構を治療標的とした創薬や医療への応用における基盤が確立された。すなわち「脂肪細胞の肥大化→脂肪細胞アポトーシスの誘導→MFG-E8の分泌→マクロファージによる脂肪細胞の処理」という過程を明らかとし、増殖・分化と細胞死のバランスによる脂肪蓄積制御の分子基盤について統合的な理解が得られた。
以上の脂肪細胞の増殖・分化と細胞死における分子背景の検討による細胞数の制御機構の解析から、脂肪蓄積制御の分子基盤とその破綻の機序の解明によって当該領域の推進に貢献した。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Telmisartan ameliorates insulin sensitivity by activating the AMPK/SIRT1 pathway in skeletal muscle of obese db/db mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Shiota A, Shimabukuro M, Fukuda D, Soeki T, Sato H, Uematsu E, Hirata Y, Kurobe H, Maeda N, Sakaue H, Masuzaki H, Shimomura I, Sata M.
  • 雑誌名: Cardiovascular Diabetol. 巻: 11 号: 1 ページ: 139-139
  • DOI: 10.1186/1475-2840-11-139
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proliferative and antiapoptotic signaling stimulated by nuclear-localized PDK1 results in oncogenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kikani CK, et al.
  • 雑誌名: Sci Signal 巻: 5 号: 249 ページ: 249-249
  • DOI: 10.1126/scisignal.2003065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of AMPK-Sirt1 pathway by telmisartan in white adipose tissue: A possible link to anti-metabolic effects (2012)
  • 著者名/発表者名: Shiota A, Shimabukuro M, Fukuda D, Soeki T, Sato H, Uematsu E, Hirata Y, Kurobe H, Sakaue H, Nakaya Y, Masuzaki H, Sata M
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 692 号: 1-3 ページ: 84-90
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2012.07.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and functional characterization of human glycerol-3-phosphate acyltransferase 1 gene promoters. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagakatsu Harada et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 423 号: 1 ページ: 128-133
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.05.094
  • 査読あり
• [雑誌論文] Membrane topology of murine glycerol-3-phosphate acyltransferase 2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Sakaue H, et al
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: Vol.418 号: 3 ページ: 506-511
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.01.055
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【エネルギー消費と代謝障害】 運動とエネルギー消費 (2012)
  • 著者名/発表者名: 阪上 浩
  • 雑誌名: 糖尿病 巻: 55 ページ: 306-308
• [雑誌論文] Ablationof 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1(PDK1) in vascular endothelial cells enhances insulin sensitivity by reducing visceral fat and suppressing angiogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Tawaramoto K, Sakaue H, et al
  • 雑誌名: Mol Endocrinol 巻: Vol.26 号: 1 ページ: 95-109
  • DOI: 10.1210/me.2010-0412
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of KLF15 in adipocytes of mice results in down-regulation of SCD1 expression in adipocytes and consequent enhancement of glucose-induced insulin secretion (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagare T, Sakaue H, et al
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: Vol.286 号: 43 ページ: 37458-37469
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.242651
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vimentin binds IRAP and is involved in GLUT4 vesicle trafficking. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirata Y, et al
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 405(1) 号: 1 ページ: 96-101
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2010.12.134
  • 査読あり
• [雑誌論文] 飽和脂肪酸とメタボの関係は? (2011)
  • 著者名/発表者名: 阪上浩, ほか
  • 雑誌名: Q&Aでわかる肥満と糖尿病 巻: 10 ページ: 846-848
• [雑誌論文] 栄養学からみた糖尿病・肥満研究(1) (2011)
  • 著者名/発表者名: 阪上浩
  • 雑誌名: 糖尿病プラクティス 巻: 28 ページ: 354-356
• [雑誌論文] 栄養学からみた糖尿病・肥満研究(2) (2011)
  • 著者名/発表者名: 阪上浩
  • 雑誌名: 糖尿病プラクティス 巻: 28 ページ: 451-453
• [雑誌論文] 栄養学からみた糖尿病・肥満研究(3) (2011)
  • 著者名/発表者名: 阪上浩
  • 雑誌名: 糖尿病プラクティス 巻: 28 ページ: 549-551
• [学会発表] Adipocyte turnover and its proliferation (2012)
  • 著者名/発表者名: 阪上 浩
  • 学会等名: 国際肥満シンポジウム（招待講演）
  • 発表場所: 京都国際会館（京都府）
  • 年月日: 2012-10-12
  • 招待講演
• [学会発表] レプチン発現制御機構を検討し得る培養脂肪細胞の作製 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福田 亜希子, 他
  • 学会等名: 日本肥満学会
  • 発表場所: 京都国際会館（京都府）
  • 年月日: 2012-10-11
• [学会発表] PGC1α新規アイソフォームの肥満病態形成における役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 野村 和弘, 他
  • 学会等名: 日本肥満学会
  • 発表場所: 京都国際会館（京都府）
  • 年月日: 2012-10-11
• [学会発表] 中枢神経系におけるグレリンの摂食と運動調節経路の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 二見 明香理, 他
  • 学会等名: 日本肥満学会
  • 発表場所: 京都国際会館（京都府）
  • 年月日: 2012-10-11
• [学会発表] 培養脂肪細胞でのレプチン発現はDNA脱メチル化と転写因子による活性化の2つのステップで制御さ (2012)
  • 著者名/発表者名: 福田 亜希子, 他
  • 学会等名: 日本栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: 東北大学（宮城県）
  • 年月日: 2012-05-18
• [学会発表] 腎不全患者は長時間の絶食により高度の飢餓状態に陥る (2012)
  • 著者名/発表者名: 中屋豊, ほか
  • 学会等名: 第26回日本静脈経腸栄養学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)、日本
  • 年月日: 2012-02-23
• [学会発表] 3T3-L1細胞でのレプチン発現はDNA脱メチル化と転写因子誘導の2つのステップで制御されている (2011)
  • 著者名/発表者名: 富永彩子, ほか
  • 学会等名: 第32回日本肥満学会
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場(兵庫県)、日本
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] 脂肪細胞における転写因子KLF15の過剰発現はSCD1発現を抑制し、インスリン分泌を増加させる (2011)
  • 著者名/発表者名: 永礼智基, ほか
  • 学会等名: 第32回日本肥満学会
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場(兵庫県)、日本
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] アディポネクチンの自発運動制御作用の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 谷口康子, ほか
  • 学会等名: 第32回日本肥満学会
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場(兵庫県)、日本
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] 脂質合成律速酵素GPAT2の膜トポロジー解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中川勝彦, ほか
  • 学会等名: 第32回日本肥満学会
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場(兵庫県)、日本
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] 中枢神経系におけるアディポネクチンの自発運動制御作用の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 谷口康子, ほか
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道)、日本
  • 年月日: 2011-05-20
• [学会発表] 培養脂肪細胞でのレプチン発現はDNA脱メチル化と転写因子による活性化の2つのステップで制御されている (2011)
  • 著者名/発表者名: 富永彩子, ほか
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道)、日本
  • 年月日: 2011-05-19
• [学会発表] 3T3-L1脂肪細胞でのレプチン発現におけるDNAメチル化の意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 阪上浩, ほか
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)、日本
  • 年月日: 2011-04-22
• [図書] 救急・集中治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 黒田 雅士, 他
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 総合医学社
• [図書] 糖尿病イラストレイテッド (2012)
  • 著者名/発表者名: 阪上浩
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 生活習慣病のくすり (2011)
  • 著者名/発表者名: 阪上浩, ほか
  • 総ページ数: 20
  • 出版者: 日本評論社