核小体因子ＳＩＲＴ７による脂質蓄積制御機構の解明

• 研究領域: 食欲と脂肪蓄積の制御と破綻の分子基盤の解明
• 研究課題/領域番号: 23126521
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 山縣 和也 熊本大学, その他の研究科, 教授 (70324770)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2012年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2011年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
• キーワード: 肝臓 / 脂質 / 代謝 / sirtuin / 核内受容体 / SIRT

研究実績の概要

Sirtuinは進化的に保存されたNAD依存性デアセチラーゼ又はADPリボシルトランスフェラーゼであり、哺乳類においては７種類のファミリー蛋白質（SIRT1-7）が存在する。核に存在するSIRT1、SIRT6およびミトコンドリアに局在するSIRT3については、その活性亢進により肝における糖脂質代謝が改善することが報告されている。
SIRT7は核（特に核小体）に局在するsirtuinであるが、代謝との関連は不明である。そこで高脂肪食負荷SIRT7ノックアウトマウスについて検討を行ったところ、ノックアウトマウスの肝における中性脂肪含量の低下およびインスリン感受性・耐糖能が良好であることが明らかになった。SIRT7ノックアウトマウスおよびコントロールマウスの肝臓における発現遺伝子について検討を行ったところ、ノックアウトマウス肝において、脂肪酸トランスポーターであるCd36の発現が低下していることが明らかになった。Cd36遺伝子発現は核内受容体型転写因子であるTR4により制御されていることが知られている。そこでTR4の発現レベルについて検討を行ったところ、TR4 mRNAの発現量はノックアウトとコントロールマウスで同程度であったが、TR4蛋白量についてはノックアウトマウスにおいて有意に低下していることが判明した。
SIRT7は転写因子TR4の肝における発現を蛋白レベルで制御することで、肝における脂質蓄積量を制御している可能性が考えられた。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Anks4b, a novel target of HNF4α interacts with GRP78 and regulates endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis in pancreatic β-cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Hatta M, Karim MF, Sawa T, Wei F-Y, Sato S, Magnuson MA, Gonzalez FJ, Tomizawa K, Akaike T, Yoshizawa T, and Yamagata K
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 287 号: 27 ページ: 23236-23245
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.368779
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of hepatocyte growth factor activator (Hgfac) gene as a target of HNF1α in mouse β-cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohki T, Sato Y, Yoshizawa T, Yamamura K, Yamada K, Yamagata K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 425 号: 3 ページ: 619-624
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.07.134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel function of transthyretin in pancreatic alpha cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Su Y. et al.
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 586 号: 23 ページ: 4215-4222
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2012.10.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Voltage-gated K^+ channel KCNQ1 regulates insulin secretion in MIN6 β-cell line (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamagata K., et al
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 407 ページ: 620-625
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficit of Lys-tRNA Modification by Cdkal1 Causes the Development of Type 2 Diabetes in Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Wei FY., et al
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. 巻: 121 ページ: 3598-3608
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features of Japanese type 2 diabetics with insulinogenic index in normal range after treatment of glucotoxicity (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwahashi H., et al
  • 雑誌名: Diabetol Int 巻: 2 ページ: 208-213
  • 査読あり
• [学会発表] Sirtuinによる肝臓脂肪蓄積制御機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山縣和也
  • 学会等名: 第62回日本体質医学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府）
  • 年月日: 2012-11-03
  • 招待講演
• [学会発表] 核小体因子SIRT7による肝臓内脂質蓄積制御機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山縣和也
  • 学会等名: 第33回日本肥満学会
  • 発表場所: グランビア京都（京都府）
  • 年月日: 2012-10-11
• [学会発表] 核小体因子SIRT7による糖脂質代謝制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山縣和也
  • 学会等名: 第32回日本肥満学会
  • 発表場所: 淡路夢舞台会議場(兵庫県)
  • 年月日: 2011-09-24
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部病態生化学分野
  • URL: http://srv02.medic.kumamoto-u.ac.jp/dept/biochem2/biochem2.html
• [備考]
  • URL: http://srv02.medic.kumamoto-u.ac.jp/dept/biochem2/biochein2.html