異所性脂肪蓄積機構とマイオスタチンによる脂肪細胞肥大化制御機構の解明

• 研究領域: 食欲と脂肪蓄積の制御と破綻の分子基盤の解明
• 研究課題/領域番号: 23126527
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 藤田保健衛生大学
• 研究代表者: 土田 邦博 藤田保健衛生大学, 総合医科学研究所, 教授 (30281091)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2012年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2011年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
• キーワード: 異所性脂肪蓄積 / 間葉系前駆細胞 / 脂肪形成 / 骨形成 / マイオスタチン / 小分子RNA / 組織間相互作用 / 異所性脂肪 / 骨格筋 / 幹細胞 / 細胞分化 / TGF-βファミリー / 脂肪肝 / プロテオミクス

研究実績の概要

皮下脂肪、内臓脂肪に加えて、体内に蓄積するの第３の脂肪が異所性脂肪である。異所性脂肪は、骨格筋、肝臓、血管壁等の本来脂肪の過剰な蓄積が望ましくない組織に沈着し、体全体の恒常性維持において、インスリン感受性の変化、糖や脂質の代謝に変動を来たし、肥満、糖尿病、動脈硬化病態に関与する。本研究では、骨格筋に沈着する脂肪の基になる脂肪幹細胞の解析を進展させた。マウスやヒト筋組織の間質に筋衛星細胞（筋芽細胞の基になる特殊な体性幹細胞）とは異なった間葉系前駆細胞が存在し、筋内の脂肪沈着、異所性脂肪蓄積に大きく寄与する事が分かった。筋衛星細胞は、従来の報告とは異なり、脂肪細胞分化は示さなかった。発見した脂肪前駆細胞は血小板由来増殖因子受容体α陽性、Sca1陽性、CD90陽性であった。同定細胞は、筋芽細胞の筋管形成にも影響する。次に、マイオスタチンと呼ばれる筋由来のTGF-βファミリーに属するマイオカインの解析を推進させた。マイオスタチンは筋芽細胞の増殖や分化を強力に抑制するためマイオスタチン阻害では著しい筋肥大を生じる。そして、皮下脂肪、内臓脂肪の量が低下し、高脂肪食負荷時のインスリン代謝の悪化や肥満、脂肪肝形成を阻止する。マイオスタチンの作用を仲介する小分子RNAの解析を行い、miR486, 93等が、マイオスタチンによる筋管径の制御に関与する可能性を示唆する結果を得た。また、マイオスタチン阻害により骨密度の上昇が見られる事を、マイクロCTを用いた画像解析で示した。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Mechanism of cell interactions with water-dispersed carbon nanohorns. (2013)
  • 著者名/発表者名: Murakami T
  • 雑誌名: Nanosci Nanotech Lett 巻: VOL.5 号: 3 ページ: 402-407
  • DOI: 10.1166/nnl.2013.1544
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteogenic differentiation capacity of human skeletal muscle-derived progenitor (2013)
  • 著者名/発表者名: Oishi T, Uezumi A, Kanaji A, Yamamoto N, Yamaguchi A, Yamada H, Tsuchida K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 2 ページ: e56641-e56641
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0056641
  • 査読あり
• [雑誌論文] An inhibitor of transforming growth factor beta type I receptor ameliorates muscle atrophy in a mouse model of caveolin 3-deficient muscular dystrophy (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa Y, Okada T, Nishimatsu SI, Ishizaki M, Suga T, Fujino M, Murakami T, Uchino M, Tsuchida K, Noji S, Hinohara A, Shimizu T, Shimizu K, Sunada Y
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 78 号: 8 ページ: 1100-1114
  • DOI: 10.1038/labinvest.2012.78
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of inorganic nanomaterials as therapeutic vehicles. (2012)
  • 著者名/発表者名: Murakami T
  • 雑誌名: Recent Advances Medicinal Chemistry 巻: VOL.1 ページ: 165-188
  • 査読あり
• [雑誌論文] An inhibitor of transforming growth factor beta type I receptor ameliorates muscle atrophy in a mouse model of caveolin 3-deficient muscular dystrophy (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa Y., Tsuchida K., 他12名
  • 雑誌名: Lab.Invest. 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibrosis and adipogenesis originate from a common mesenchymal progenitor in skeletal muscle (2011)
  • 著者名/発表者名: Uezumi A, Ito T, Morikawa D, Shimizu N, Yoneda T, Segawa M, Yamaguchi M, Ogawa R, Matev MM, Miyagoe-Suzuki Y, Takeda S, Tsujikawa K, Tsuchida K, Yamamoto H, Fukada S
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 124(21) 号: 21 ページ: 3654-3664
  • DOI: 10.1242/jcs.086629
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single-walled carbon nanohorns as drug carriers : adsorption of prednisolone and anti-inflammatory effects on arthritis (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M., Tsuchida K., 他6名
  • 雑誌名: Nanotechnology 巻: 22巻 号: 46 ページ: 465102-465102
  • DOI: 10.1088/0957-4484/22/46/465102
  • 査読あり
• [雑誌論文] マイオスタチンの発現抑制による治療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 川上恵美、土田邦博, 他3名
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 62巻 ページ: 146-150
• [雑誌論文] 骨格筋内在性の間葉系前駆細胞 (2011)
  • 著者名/発表者名: 上住聡芳、深田宗一朗、土田邦博
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 62巻 ページ: 157-160
• [雑誌論文] 骨格筋内脂肪の形成に寄与する間葉系前駆細胞の同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 上住聡芳、土田邦博
  • 雑誌名: 日本老年医学会雑誌 巻: 48巻 ページ: 99-103
  • NAID: 10030469170
• [雑誌論文] 骨格筋内脂肪形成のメカニズム (2011)
  • 著者名/発表者名: 上住聡芳、深田宗一朗、土田邦博
  • 雑誌名: Modern Physician 巻: 31巻 ページ: 1313-1315
• [学会発表] 変形性関節症の軟骨細胞に対する網羅的プロテオミクス解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池田大樹、上田洋司、土田邦博、山田治基
  • 学会等名: 第25回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: ウィルあいち(愛知県)
  • 年月日: 2012-03-10
• [学会発表] Prevention of fat mass increase and hepatic steatosis by myostatin inhibition. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida K
  • 学会等名: 2nd World Congress of Endobolism
  • 発表場所: Beijin, China
  • 招待講演
• [学会発表] BMP-3b acts as a novel adipocytokine that inhibits adipogenesis and BMP-3b transgenic mice are resistant to high-fat diet induced obesity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hino J
  • 学会等名: 9th International Conference on Bone Morphogenetic Proteins
  • 発表場所: California, U.S.A.
• [学会発表] 骨格筋（白筋）を増加させる方法. (2012)
  • 著者名/発表者名: 土田邦博
  • 学会等名: 第12回日本抗加齢医学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 （神奈川県）
  • 招待講演
• [学会発表] Roles for nonmyogenic mesenchymal progenitors in skeletal muscle regeneration. (2012)
  • 著者名/発表者名: Uezumi A
  • 学会等名: FASEB SRC
  • 発表場所: Lucca, Italy
• [学会発表] 幹細胞の動態から見た骨格筋の脂肪化と線維化の分子機構. (2012)
  • 著者名/発表者名: 土田邦博
  • 学会等名: 第29回小児神経筋疾患懇話会
  • 発表場所: 東京ステーションカンファレンス（東京都）
  • 招待講演
• [学会発表] マイオスタチンの機能制御による骨格筋量増加と筋力増強. (2012)
  • 著者名/発表者名: 土田邦博
  • 学会等名: 第27回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県）
  • 招待講演
• [学会発表] ナノテクノロジーとDDS. (2012)
  • 著者名/発表者名: 土田邦博
  • 学会等名: 第14回snns研究会学術集会
  • 発表場所: ウィンク愛知（愛知県）
  • 招待講演
• [学会発表] マイオスタチン欠損骨格筋肥大とmicroRNAsの関係. (2012)
  • 著者名/発表者名: 常陸圭介
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] BMP-3bの脂肪組織過剰発現マウスによる抗肥満作用及び細胞内情報伝達系の解明. (2012)
  • 著者名/発表者名: 日野純
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡（福岡県）
• [学会発表] Interaction between non-myogenic mesenchymal progenitors and muscle cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 上住聡芳、上田邦博
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] マイオスタチン欠損骨格筋肥大におけるmicroRNAの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 常陸圭介、土田邦博
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] Characterization of follistatin and novel mesenchymal stem cells regulating skeletal muscle mass and fat mass (2011)
  • 著者名/発表者名: 土田邦博
  • 学会等名: International Conference on Muscle Wasting 2011
  • 発表場所: Ascona, Switzerland
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] 骨格筋量調節に関わるマイクロRNAの解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 常陸圭介、土田邦博
  • 学会等名: 第3回RNAi研究会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル(広島市)
  • 年月日: 2011-08-26
• [学会発表] ヒト骨格筋由来幹細胞の骨分化についての検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大石央代、上住聡芳、金治有彦、土田邦博、山田治基
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪市)
  • 年月日: 2011-07-28
• [図書] 生体の科学 (2013)
  • 著者名/発表者名: 上住聡芳、土田邦博
  • 総ページ数: 192
  • 出版者: 医学書院
• [備考] 藤田保健衛生大学総合医科学研究所難病治療学研究部門ホームページ
  • URL: http://info.fujita-hu.ac.jp/~nanbyou/nanbyou/Top.html
• [備考]
  • URL: http://info.fujita-hu.ac.jp/~nanbyou/nanbyou/Top.html