癌幹細胞によるミエロイド細胞活性を介した発癌促進機構

• 研究領域: 癌幹細胞を標的とする腫瘍根絶技術の新構築
• 研究課題/領域番号: 23130501
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 地主 将久 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 准教授 (40318085)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2012年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
• キーワード: がん幹細胞 / ミエロイド細胞 / MFG-E8 / IL-6 / 抗がん剤耐性 / M-CSF / IRF5 / 抗がん剤 / 乳がん / 転写因子

研究概要

がん幹細胞制御による腫瘍内ミエロイド細胞の発がん制御に係わる責任因子の解析を行うことにより、腫瘍微小環境制御に係わるあらたな発癌活性メカニズムの解析を遂行し、現時点で以下の2点を明らかにした。第一に、がん幹細胞より産生される特異的な液性因子を介して、腫瘍マクロファージを介した発癌活性に重要な増殖因子であるMFG-E8、IL-6の産生が誘導された。さらに、MFG-E8とIL-6はがん幹細胞のStat3とsonic-Hedgehog経路の活性を誘導することで、その自己複製能、抗癌剤抵抗性を増幅させるのに寄与していた。第二に、がん幹細胞による発癌促進マクロファージ分化に必須の因子の同定、およびその産生メカニズムについて解析を遂行したところ、抗がん剤耐性を獲得した乳がん細胞や大腸がん細胞から得られたがん幹細胞で高度のM-CSF産生が誘導し、免疫抑制や発癌活性に寄与するM2型マクロファージの腫瘍内浸潤、活性を惹起するという特性を有することが判明した。さらに網羅的遺伝子解析により、抗がん剤耐性株由来の乳がん幹細胞のSF産生を特異的に制御する転写因子IRF5の同定に成功した。このIRF5を干渉RNAで阻害することにより、がん幹細胞のM-CSF産生抑制、およびMFG-E8やArginase-IやIL-10などM2 subsetに特徴的な因子発現を有意に抑制すること同定した。さらにIRF5を阻害することで、癌幹細胞によるM2マクロファージ誘導および腫瘍増殖の抑制が達成された。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Colonization of an acid resistant Kingella denitrificans in the stomach may contribute to gastric dysbiosis by Helicobacter pylori. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa J, Nakazawa T, Iizasa H, Jinushi M, Sakaida I, Yoshiyama H.
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 20 号: 3 ページ: 169-174
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2013.09.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of macrophage heterogeneity in human malignant tumors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Komohara Y, Jinushi M, Takeya M
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 105 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1111/cas.12314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined blockade of TIM-3 and TIM-4 augments cancer vaccine efficacy against established melanomas (2013)
  • 著者名/発表者名: Baghdadi M, Nagao H, Yoshiyama H, Akiba H, Yagita H, Dosaka-Akita H, Jinushi M
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: 62 号: 4 ページ: 629-637
  • DOI: 10.1007/s00262-012-1371-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] TIM-4 glycoprotein-mediated degradation of dying tumor cells by autophagy leads to reduced antigen presentation and increased immune tolerance. (2013)
  • 著者名/発表者名: Baghdadi M, Yoneda A, Yamashina T, Nagao H, Komohara Y, Nagai S, Akiba H, Foretz M, Yoshiyama H, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Takeya M, Viollet B, Yagita H, Jinushi M
  • 雑誌名: Immunity 巻: 39 号: 6 ページ: 1070-1081
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2013.09.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Putting the brakes on anticancer therapies: suppression of innate immune pathways by tumor-associated myeloid cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Jinushi M, Yagita H, Yoshiyama H, Tahara H
  • 雑誌名: Trends in Molecular Medicine 巻: 19 号: 9 ページ: 536-545
  • DOI: 10.1016/j.molmed.2013.06.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATM-mediated DNA damage signals mediate immune escape through integrin αvβ3-dependent mechanisms. (2012)
  • 著者名/発表者名: Jinushi M
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 72 号: 1 ページ: 56-65
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-11-2028
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of innate immune signals in the regulation of antitumor immunity (2012)
  • 著者名/発表者名: Jinushi M
  • 雑誌名: Onco Immunology 巻: 1(2) ページ: 1-6
• [雑誌論文] Chronic activation of DNA damage signals causes tumor immune evasion in the chemoresistant niche (2012)
  • 著者名/発表者名: Jinushi M
  • 雑誌名: Onco Immunology 巻: 1(3) ページ: 1-3
• [雑誌論文] Tumor-associated macrophages regulate tumorigenicity and anticancer drug responses of cancer stem/initiating cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Jinushi M, Chiba S, Yoshiyama H, Masutomi K, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Yagita H, Takaoka A, Tahara H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 108巻 号: 30 ページ: 12425-30
  • DOI: 10.1073/pnas.1106645108
  • NAID: 10030575946
  • 査読あり
• [学会発表] Tumor-associated dendritic cells suppress nucleic acids-mediated innate immune recognition by TIM-3-dependent mechanisms (2011)
  • 著者名/発表者名: Jinushi M
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉市)
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] Dendritic cell-derived TIM-3 is a universal repressor of nucleic acid-mediated antitumor innate immune responses (2011)
  • 著者名/発表者名: Jinushi M
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meetings "Harnessing Immunity to Prevent and Treat Disease"
  • 発表場所: Cold Spring Harbor Laboratory, NY, (USA)
  • 年月日: 2011-11-18
• [学会発表] ATM mediated DNA damage signals suppress antitumor immunity by integrin-αvβ3-dependent mechanisms (2011)
  • 著者名/発表者名: Jinushi M
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋市)
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] Tumor-associated macrophages regulate tumorigenicity and anticancer drug responses in MFG-E8-dependent manner (2011)
  • 著者名/発表者名: Jinushi M
  • 学会等名: 第9回日本臨床腫瘍学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2011-07-21
• [備考] 研究室URL
  • URL: http://www.igm.hokudai.ac.jp/vec/