癌幹細胞の特性維持に関わる長鎖非蛋白コードＲＮＡの同定と新規治療標的としての検討

• 研究領域: 癌幹細胞を標的とする腫瘍根絶技術の新構築
• 研究課題/領域番号: 23130502
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 岩間 厚志 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70244126)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2012年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円); 2011年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
• キーワード: lincRNA / 白血病幹細胞 / 白血病 / lineRNA / ポリコーム複合体 / MLL-AF9

研究実績の概要

強い転写活性を有する白血病融合蛋白MLL-AF9によって発現が直接活性化されるhuman lincRNAを、ヒト血液細胞株を用いたChIP sequenceとRNA sequence解析によってプロファイリングした。しかし、この細胞系においては主要標的遺伝子座におけるMLL-AF9の十分な結合が得られなかったため、臍帯血CD34+造血幹・前駆細胞をMLL-AF9で形質転換した細胞を用意し、同様の検討を行った。その結果、MLL-AF9の十分な結合が得られ、特異性の高いMLL-AF9の標的遺伝子リストが得られた。すなわち、coding遺伝子174個に加えて、非遺伝子領域に8,000を超えるMLL-AF9の特異的な結合が確認され、この中に多くのlincRNAが含まれるものと考えられた。同時におこなった転写活性化のヒストンマークであるH3K4me3のChIP-sequenceデータと照合することにより、MLL-AF9によって直接転写が活性化されるlincRNAを同定することが可能である。MLL-AF9をはじめとするMLL融合白血病遺伝子によって転写されるlincRNAを絞り込むため、MLL-AF9を持つ急性骨髄性白血病5例と正常核型急性骨髄性白血病5例を用いて、MLL-AF9白血病に特異的なlincRNAをマイクロアレイ (SurePrint G3 Human GE: Agelent社) 解析によってリストアップした。また、ヒトCD34+CD38-造血幹細胞とCD34+CD38+造血前駆細胞のRNA sequenceも終了した。現在、これらのアレイ解析データとRNA sequenceデータを、上記のMLL-AF9結合遺伝子データと照合することにより、MLL-AF9によって直接転写が活性化されるlincRNAを絞り込みつつある。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Role of SOX17 in hematopoietic development from human embryonic stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakajima-Takagi Y, Osawa M, Oshima M, Takagi H, Miyagi S, Endoh M, Endo TA, Takayama N, Eto K, Toyoda T, Koseki H, Nakauchi H, Iwama A.
  • 雑誌名: Blood. 巻: 121 号: 3 ページ: 447-58
  • DOI: 10.1182/blood-2012-05-431403
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ezh2 augments leukemogenecity by reinforcing differentiation blockage in acute myeloid leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S
  • 雑誌名: Blood 巻: 120 号: 5 ページ: 1107-17
  • DOI: 10.1182/blood-2011-11-394932
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lethal myelofibrosis induced by Bmil-deficient hematopoietic cells unveils a tumor suppressor function of the polycomb group genes (2012)
  • 著者名/発表者名: Oguro H
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 209 号: 3 ページ: 445-454
  • DOI: 10.1084/jem.20111709
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3-Deazaneplanocin A is a promising therapeutic agent for the eradication of tumor-initiating hepatocellular carcinoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiba T, Suzuki E, Negishi M, Saraya A, Miyagi S, Konuma T, Tanaka S, Tada M, Kanai F, Imazeki F, Iwama A, Yokosuka O
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 130(11) 号: 11 ページ: 2557-2567
  • DOI: 10.1002/ijc.26264
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dependency on the polycomb gene Ezh2 distinguishes fetal from adult hematopoietic stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki-Kashio M, Mishima Y, Miyagi S, Negishi M, Saraya A, Konuma T, Shinga J, Koseki H, Iwama A
  • 雑誌名: Blood 巻: 118(25) 号: 25 ページ: 6553-6561
  • DOI: 10.1182/blood-2011-03-340554
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nonmyelinating Schwann cells maintain hematopoietic stem cell hibernation in the bone marrow niche (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Ema H, Karlsson G, Yamaguchi T, Miyoshi H, Shioda S, Taketo MM, Karlsson S, Iwama A, Nakauchi H
  • 雑誌名: Cell 巻: 147 号: 5 ページ: 1146-1158
  • DOI: 10.1016/j.cell.2011.09.053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ex vivo expansion of human hematopoietic stem cells by garcinol, a potent inhibitor of histone acetyltransferase (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishino T, Wang C, Mochizuki-Kashio M, Osawa M, Nakauchi H, Iwama A
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 号: 9 ページ: e24298-e24298
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0024298
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Hbo1-Brd1/Brpf2 complex is responsible for global acetylation of H3K14 and required for fetal liver erythropoiesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Mishima Y
  • 雑誌名: Blood 巻: 118 号: 9 ページ: 2443-2453
  • DOI: 10.1182/blood-2011-01-331892
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bmil is essential for leukemic reprogramming of myeloid progenitor cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuan J
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 25 号: 8 ページ: 1335-1343
  • DOI: 10.1038/leu.2011.85
  • 査読あり
• [雑誌論文] Forced expression of the histone demethylase Fbxl10 maintains self-renewing hematopoietic stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Konuma T, et al
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 39(6) 号: 6 ページ: 697-709
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2011.03.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct activation of Stat5 by ETV6-Lyn fusion protein promotes induction of myeloproliferative neoplasm with myelofibrosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeda, et al.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 153 号: 5 ページ: 2874-2903
  • DOI: 10.1111/j.1365-2141.2011.08663.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide analysis of target genes regulated by HoxB4 in hematopoietic stem and progenitor cells developing from embryonic stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Oshima
  • 雑誌名: Blood 巻: 117 号: 15 ページ: e142-e150
  • DOI: 10.1182/blood-2010-12-323212
  • 査読あり
• [学会発表] Role of the polycomb group proteins in the maintenance of hematopoietic stem cells and restriction of tumor development. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwama A
  • 学会等名: The 74th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2012-10-19
  • 招待講演
• [学会発表] Role of the polycomb group proteins in the maintenance of hematopoietic stem cells and restriction of tumor development. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwama A
  • 学会等名: 41st Annual Scientific Meeting of the ISEH
  • 発表場所: Amsterdam, Netherland
  • 年月日: 2012-08-23
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト造血幹細胞の体外増幅の可能性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岩間厚志
  • 学会等名: 第34回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(招待講演)
  • 年月日: 2012-02-24
• [学会発表] Lethal Myelofibrosis Induced by Bmil-Deficient Hematopoietic Cells Unveils a Tumor Suppres sor Fuction of the Polycomb Group Genes (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuan Jin
  • 学会等名: 53^<rd> ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Diego Convention Center
  • 年月日: 2011-12-12
• [学会発表] Role of Bmil as a tumor suppressor in hematopoiesis (2011)
  • 著者名/発表者名: 袁〓
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] ヒト造血幹細胞の体外増幅の可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岩間厚志
  • 学会等名: 第21回日本サイトメトリー学会
  • 発表場所: 京都市国際交流会館(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-25
• [学会発表] 造血幹細胞のエピジェネティクス (2011)
  • 著者名/発表者名: 岩間厚志
  • 学会等名: 第32回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-03