白血病幹細胞の維持機構の解明と治療標的の同定

• 研究領域: 癌幹細胞を標的とする腫瘍根絶技術の新構築
• 研究課題/領域番号: 23130503
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 黒川 峰夫 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80312320)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 18,200千円 (直接経費: 14,000千円、間接経費: 4,200千円); 2012年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2011年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円)
• キーワード: NF-kb / Adiponectin / Evi1 / JAK2V617F / 白血病幹細胞 / ニッチ

研究実績の概要

われわれは以前、p53ノックアウト造血細胞にJAK2V617F変異を導入して移植すると白血病を発症することを見い出している。この白血病モデルにおいて、分化マーカー陰性cKit陽性Sca-1陽性の最も幼若な白血病細胞、および赤芽球系分化マーカーCD71陽性の白血病細胞が二次移植によって白血病を再構築できることを見出した。本モデルは骨髄増殖性腫瘍から白血病への進展の機構などを追究する上で有用なツールと考えられる。
われわれは、MLL融合遺伝子白血病モデルを用いて、白血病細胞のなかでも幹細胞に富む分画において、NF-kBシグナルが活性化されていること、このような機構が他の白血病モデルやヒト症例検体でも働いていることを示した。この機構の重要性を、in vivo白血病モデルにおいてボルテゾミブなどを用いたNF-kBシグナルの阻害がAML治療効果を認めることによって証明した。さらに、このシグナルの活性化には、自身が産生するTNFalphaによるポジティブフィードバックが重要であることを明らかにした（投稿中）。
骨髄微小環境との相互作用は造血細胞の機能を規定する重要な因子である。われわれは、骨髄に存在する脂肪細胞の重要な液性因子であるアディポネクチン(Adipo)に注目し、そのノックアウトマウスを用いて造血系への作用を解析した。その結果、Adipoを欠く造血環境では、G-CSFや感染に対する顆粒球増殖応答が減弱すること、Adipo投与によりこの応答性が回復することを明らかにした。
また、われわれは、Evi1高発現白血病では高頻度にC/EBPbetaが高発現していること、C/EBPbetaアイソフォームの一つだけがEvi1との協調により白血病発症を促進させることを報告した(Watanabe-Okochi N, et al. Blood in press)。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The shortest isoform of C/EBPβ, Liver inhibitory protein (LIP) , collaborates with Evi1 to induce AML in a mouse BMT model (2013)
  • 著者名/発表者名: Okochi, N., Yoshimi, A., Sato, T., Ikeda, T., Kumano, K., Taoka, K., Sato, Y., Shinohara, A., Tsuruta, A., Masuda, A., Yokota, H., Yatomi, Y., Takahashi, K., Kitaura, J., Kitamura, T. and Kurokawa, M
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 号: 20 ページ: 4142-4155
  • DOI: 10.1182/blood-2011-07-368654
  • NAID: 10031196292
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of HLA-matched unrelated transplantation in adult patients with Ph chromosome-negative ALL in first remission. A decision analysis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kako S
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 未定 号: 8 ページ: 1077-1083
  • DOI: 10.1038/bmt.2013.4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of a donor source on adult Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: a retrospective analysis from the Adult Acute Lymphoblastic Leukemia Working Group of the Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishiwaki S
  • 雑誌名: Annals of Oncology 巻: 未定 号: 6 ページ: 1594-1602
  • DOI: 10.1093/annonc/mds655
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical evaluation of WT1 mRNA expression levels in peripheral blood and bone marrow in patients with myelodysplastic syndromes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ueda Y
  • 雑誌名: Leukemia & Lymphoma 巻: 未定 号: 7 ページ: 1450-1458
  • DOI: 10.3109/10428194.2012.745074
  • 査読あり
• [雑誌論文] Erythroleukemia showing early erythroid and cytogenetic responses to azacitidine therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Sho Hangai
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 92 号: 5 ページ: 707-709
  • DOI: 10.1007/s00277-012-1603-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early-onset Therapy-related Myelodysplastic Syndrome Originating from Prolonged Myelosuppression after Fludarabine-based Therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 51 号: 24 ページ: 3427-3430
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.51.8310
  • NAID: 130003308168
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of induced pluripotent stem cells from primary chronic myelogenous leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Keiki Kumano
  • 雑誌名: BLOOD 巻: 119 号: 26 ページ: 6234-6242
  • DOI: 10.1182/blood-2011-07-367441
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of procalcitonin with liquid-phase binding assay in hematological malignancy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Koya J
  • 雑誌名: Clinica Chimica Acta 巻: 413 号: 19-20 ページ: 1633-1636
  • DOI: 10.1016/j.cca.2012.05.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prdm3 and Prdm16 are H3K9me1 methyltransferases required for mammalian heterochromatin integrity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Pinheiro I
  • 雑誌名: Cell 巻: 150 号: 5 ページ: 948-960
  • DOI: 10.1016/j.cell.2012.06.048
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thalidomide maintenance therapy for patients with multiple myeloma: meta-analysis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kagoya Y
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 36 号: 8 ページ: 1016-1021
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2012.04.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intensive chemotherapy for elderly patients with acute myelogeneous leukemia: a propensity score analysis by the Japan Hematology and Oncology Clinical Study Group (J-HOCS). (2012)
  • 著者名/発表者名: Oshima K
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 91 号: 10 ページ: 1533-1539
  • DOI: 10.1007/s00277-012-1487-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple phosphorylation sites are important for RUNX1 activity in early hematopoiesis and T-cell differentiation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi M, Goyama S, Kawazu M, Nakagawa M, Ichikawa M, Imai Y, Kumano K, Asai T, Mulloy JC, Kraft AS, Takahashi T, Shirafuji N, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 巻: 42 号: 4 ページ: 1044-1050
  • DOI: 10.1002/eji.201040746
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary MALT lymphoma of the urinary bladder in the background of interstitial cystitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Morita K, Nakamura F, Nannya Y, Nomiya A, Arai S, Ichikawa M, Homma Y, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Annals of Hematology in press 巻: 91 号: 9 ページ: 1505-1506
  • DOI: 10.1007/s00277-012-1419-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment of primary intraocular lymphoma with rituximab, high dose methotrexate, procarbazine, and vincristine chemotherapy, reduced whole-brain radiotherapy, and local ocular therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Taoka K
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 157 号: 2 ページ: 252-254
  • DOI: 10.1111/j.1365-2141.2011.08938.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ecotropic viral integration site 1, stem cell self-renewal and leukemogenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kataoka K
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 103 号: 8 ページ: 1371-1377
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02303.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lymphoma with specific affinity to endocrine organs (2011)
  • 著者名/発表者名: 森田剣
  • 雑誌名: Ann Hematol. 巻: Nov 22 号: 7 ページ: 1149-1150
  • DOI: 10.1007/s00277-011-1372-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evi1 is essential for hematopoietic stem cell self-renewal, and its expression marks hematopoietic cells with long-term multilineage repopulating activity (2011)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Kataoka
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 巻: 208 号: 12 ページ: 2403-2416
  • DOI: 10.1084/jem.20110447
  • 査読あり
• [雑誌論文] AML1/RUNX1 functions as a cytoplasmic attenuator of NF-κB signaling in the repression of myeloid tumors (2011)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Nakagawa
  • 雑誌名: Blood 巻: 118 号: 25 ページ: 6626-6637
  • DOI: 10.1182/blood-2010-12-326710
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of AML1/Runx1 accelerates the development of MLL-ENL leukemia through downregulation of p19ARF (2011)
  • 著者名/発表者名: 黒川峰夫, 他
  • 雑誌名: Blood 巻: 118 号: 9 ページ: 2541-2550
  • DOI: 10.1182/blood-2010-10-315440
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evi-1 is a transcriptional target of MLL oncoproteins in hematopoietic stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 黒川峰夫, 他
  • 雑誌名: Blood 巻: 117 号: 23 ページ: 6304-6314
  • DOI: 10.1182/blood-2009-07-234310
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cas-L regulates myeloid cell motility and suppresses progression of leukemia induced by p210Bcr/Abl (2011)
  • 著者名/発表者名: 黒川峰夫, 他
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 102 号: 12 ページ: 2109-2117
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02066.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evi1 forms a bridge between the epigenetic machinery and signaling pathways (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A, et al
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 2 ページ: 575-586
  • 査読あり
• [学会発表] iPS細胞を用いた造血器腫瘍研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 黒川 峰夫
  • 学会等名: 第12回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 血液疾患とiPS細胞 (2012)
  • 著者名/発表者名: 黒川 峰夫
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of chronic myelogenous leukemia stem cells by leukemiaoncogene Evi1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Sato, et al
  • 学会等名: ASH 2011
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] Regulation of chronic myelogenous leukemia stem cells by leukemiaoncogene Evi1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Sato, et al
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] 白血病の分子病態の解明と治療標的の同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 黒川峰夫
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] 白血病関連転写因子Evi1による慢性骨髄性白血病幹細胞制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐藤智彦, 他
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] 転写因子による造血幹細胞と白血病制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 黒川峰夫
  • 学会等名: 第32回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 京都(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-03
• [図書] 実験医学増刊、がん幹細胞-ステムネス、ニッチ、標的治療への理解 (2011)
  • 著者名/発表者名: 熊野恵城、黒川峰夫
  • 出版者: 羊土社