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個体レベルでの大腸癌幹細胞の同定と解析

公募研究

研究領域癌幹細胞を標的とする腫瘍根絶技術の新構築
研究課題/領域番号 23130508
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関京都大学

研究代表者

山田 泰広  京都大学, iPS細胞研究所, 教授 (70313872)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2013-03-31
研究課題ステータス 完了 (2012年度)
配分額 *注記
8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円)
2012年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2011年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
キーワード大腸がん / がん幹細胞 / beta-catenin / β-catenin / マウス
研究実績の概要

本研究は、固形癌での個体レベルにおける癌幹細胞の性質解明を目指し、癌幹細胞を標的とした癌治療法の可能性を示すことを目標とた。
安定型β-catenin inducibleマウスを作製し、成体マウスにβ-cateninを強制発現させた。β-catenin強制発現後早期にde novo crypt formationが誘導されることが分かった。β-catenin強制発現によりcryptを維持する幹細胞が増生することが示唆された。実際にβ-catenin inducibleマウスを大腸上皮幹細胞マーカーであるLgr5 レポーターマウスと交配することで、Lgr5陽性細胞数が増加することが確認された。一方で成体マウス腸管にdominant negative TCF4を強制発現させると、腸管crypt数が減少することが分かった。腸管幹細胞の維持にはcanonical Wnt pathwayの活性化が必須であることが確認された。β-cateninを強制発現させた腸管上皮には、β-catenin蛋白蓄積のheterogeneityが観察された。核にβ-cateninが蓄積した腸管上皮細胞は、細胞増殖活性が低く、正常腸管幹細胞の性質に類似することが分かった。さらにNotch pathwayの阻害によりslow cyclingな幹細胞様細胞に強い細胞増殖活性が誘導されることを見いだした。ヒト大腸癌においても癌細胞でのβ-catenin蛋白蓄積のheterogeneityが観察され、この安定型β-catenin inducibleマウスは人工癌幹細胞モデルとなりうることが示唆された。本研究により、腸管上皮の分化/増殖には、Wnt pathwayとNotch pathwayの協調的な制御が関与していることが明らかとなり、それらが癌幹細胞に対する治療法開発の標的となりうることが示された。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2012 実績報告書
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2013 2012 2011

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 1件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Dose-dependent roles for canonical Wnt signaling in de novocrypt formation and cell cycle properties of the colonic epithelium.2013

    • 著者名/発表者名
      Hirata A, et al.
    • 雑誌名

      Development.

      巻: 140(1) 号: 1 ページ: 66-75

    • DOI

      10.1242/dev.084103

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Keratinocyte stem cells but not melanocyte stem cells are the primary target for radiation-induced hair graying.2013

    • 著者名/発表者名
      Aoki H
    • 雑誌名

      J Invest Dermatol

      巻: 155 ページ: 600-10

    • DOI

      10.1172/jci63572

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cellular reprogramming and cancer development.2013

    • 著者名/発表者名
      Semi K, et al.
    • 雑誌名

      Int J Cancer.

      巻: 132(6) 号: 6 ページ: 1240-1248

    • DOI

      10.1002/ijc.27963

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Activation-induced cytidine deaminase alters the subcellular localization of Tet family proteins.2012

    • 著者名/発表者名
      Arioka Y, et al
    • 雑誌名

      PLOS One

      巻: 7(9) 号: 9 ページ: e45031-e45031

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0045031

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Genetic ablation of Rest leads to in vitro-specific derepression of neuronal genes during neurogenesis2012

    • 著者名/発表者名
      Aoki H, Hara A, et al
    • 雑誌名

      Development

      巻: 139 号: 4 ページ: 667-677

    • DOI

      10.1242/dev.072272

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Genetic ablation of Rest leads to in vitro-specific derepression of neuronal genes during neurogenesis2012

    • 著者名/発表者名
      Aoki H, Hara A, Era T, Kunisada T, Yamada Y
    • 雑誌名

      Development

      巻: 139(4) ページ: 667-77

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Genetic ablation of a candidate tumor suppressor gene, Rest, does not promote mouse colon carcinogenesis2011

    • 著者名/発表者名
      Hatano Y, Yamada Y, Hata K, Phutthaphadoong S, Aoki H
    • 雑誌名

      Cancer Sci

      巻: 102 ページ: 1659-1664

    • NAID

      10030242998

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthetic small molecules for epigenetic activation of pluripotency genes in mouse embryonic fibroblasts2011

    • 著者名/発表者名
      Pandian GN, Shinohara K, Ohtsuki A, Nakano Y, Masafumi M, Bando
    • 雑誌名

      Chembiochem

      巻: 16;12(18) ページ: 336-968

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Application of reprogramming technology to cancer research2013

    • 著者名/発表者名
      Yasuhiro Yamada
    • 学会等名
      19th international Charles Heidelberger symposium on Cancer Research.
    • 発表場所
      鹿児島
    • 年月日
      2013-02-14
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Role of epigenetic modifications in multistage colon carcinogenesis2011

    • 著者名/発表者名
      Yamada Y
    • 学会等名
      27th Annual Meeting of KSOT/KEMS
    • 発表場所
      韓国(済州)(招待講演)
    • 年月日
      2011-11-03
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Role of epigenetic modifications during colon tumorigenesis2011

    • 著者名/発表者名
      Yamada Y
    • 学会等名
      第70回日本癌学会学術総会シンポジウム
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2011-10-03
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] 癌幹細胞の実態と治療戦略.癌幹細胞のエピジェネティック制御2011

    • 著者名/発表者名
      山田泰広
    • 出版者
      医薬ジャーナル
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] Oct3/4・Nanog解説編.病理診断に役立つ分子生物学2011

    • 著者名/発表者名
      山田泰広、渡辺亮
    • 出版者
      文光堂
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書

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公開日: 2011-04-06   更新日: 2018-03-28  

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