難治性心疾患の病態発現における性差構築の分子機序

• 研究領域: 性差構築の分子基盤
• 研究課題/領域番号: 23132507
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 木村 彰方 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60161551)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2012年度: 8,970千円 (直接経費: 6,900千円、間接経費: 2,070千円); 2011年度: 8,970千円 (直接経費: 6,900千円、間接経費: 2,070千円)
• キーワード: 拡張型心筋症 / ラミンA/C / 遺伝子変異 / 性差 / 性ホルモン / アンドロゲンレセプター / SRF / 心筋リモデリング / 心不全 / テストステロン / 肥大型心筋症 / 動脈硬化 / マクロファージ

研究実績の概要

循環器系難治疾患の病態発現における性差の分子機構を解明することを目的とした。重症心不全を来し、現在のところ心臓移植しか根治療法がない拡張型心筋症は男性患者が多い（男女比2.6）ことおよび男性の方が重症であることが知られている。拡張型心筋症の20-30%は常染色体優性遺伝性疾患であるが、遺伝性であってもその病態には性差がある。拡張型心筋症の多発家系において、男性患者は30代～40代で発症し、生存予後が不良であるのに対し、女性患者は50代～60代で発症する明らかな性差を認めたが、この家系の病因変異としてラミンA/C遺伝子（LMNA）のR225X変異を特定した。一方、LMNA-H222P変異をノックインしたラミン変異マウスでは雄が早く発症し、雌よりも生存予後が不良であることを報告している。ラット心筋細胞にR225XもしくはH222P変異を持つLMNAを導入したところ、テストステロンの非存在下でもアンドロゲンレセプター（AR）が核内に集積することを見出した。また、この際に、FHL2およびSRFの核内集積も亢進していた。さらに、R225X変異を有する拡張型心筋症患者およびラミン変異マウスの心筋組織においても、AR、FHL2およびSRFの核内集積の亢進が確認された。ついで、ラミン変異マウスを用いて、性ホルモンによる拡張型心筋症の病態への影響を検討した。雄マウスは去勢やAR阻害剤よび投与によって病態が軽減するのに対し、雌マウスでは男性ホルモン投与で病態が悪化した。また、病態の変化は心筋の病理所見およびリモデリング関連遺伝子の発現変化によって確認された。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of ANKRD1 mutations associated with hypertrophic cardiomyopathy on contraction parameters of engineered heart tissue (2013)
  • 著者名/発表者名: Crocini C, Arimura T, Reischmann S, Eder A, Braren I, Hansen A, Eschenhagen T, Kimura A, Carrier L
  • 雑誌名: Basic Res Cardiol 巻: (in press) 号: 3 ページ: 349-349
  • DOI: 10.1007/s00395-013-0349-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear accumulation of androgen receptor in gender difference of dilated cardiomyopathy due to lamin A/C mutations (2013)
  • 著者名/発表者名: Arimura T, Onoue K, Takahashi-Tanaka Y, Ishikawa T, Kuwahara M, Setou M, Shigenbu S, Yamaguchi K, Bertrand AT, Machida N, Takayama K, Fukusato M, Tanaka R, Somekawa T, Nakano T, Yamane Y, Kuba K, Imai Y, Saito N, Bonne G, Kimura A
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: (in press) 号: 3 ページ: 382-394
  • DOI: 10.1093/cvr/cvt106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular basis for clinical heterogeneity in inherited cardiomyopathies due to myopalladin mutations. (2012)
  • 著者名/発表者名: Purevjav E
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 21 号: 9 ページ: 2039-2053
  • DOI: 10.1093/hmg/dds022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence and Distribution of Sarcomeric Gene Mutations in Japanese Patients With Familial Hypertrophic Cardiomyopathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Otsuka H, Arimura T, Abe T, Kawai H, Aizawa Y, Kubo T, Kitaoka H, Nakamura H, Nakamura K, Okamoto H, Ichida F, Ayusawa M, Nunoda S, Isobe M, Matsuzaki M, Doi YL, Fukuda K, Sasaoka T, Izumi T, Ashizawa N, Kimura A
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 76 号: 2 ページ: 453-461
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-11-0876
  • NAID: 10030035969
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり
• [雑誌論文] A single nucleotide polymorphism in the 3'-untranslated region of MyD 88 gene is associated with Buerger disease but not with Takayasu arteritis in Japanese (2011)
  • 著者名/発表者名: Chen Z, Nakajima T, Inoue Y, Kudo T, Jibiki M, Iwai T, Kimura A
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 56 号: 7 ページ: 545-547
  • DOI: 10.1038/jhg.2011.44
  • NAID: 10030660317
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of genetic factors to the pathogenesis of dilated cardiomyopathy : the cause of dilated cardiomyopathy : genetic or acquired? (genetic-side) (2011)
  • 著者名/発表者名: Kimura A
  • 雑誌名: Circ J 巻: 75 ページ: 1756-1765
  • NAID: 10029127069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic Screening and Double Mutation in Japanese Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Kubo T, Kitaoka H, Okawa M, Baba Y, Hirota T, Hayato K, Yamasaki N, Matsumura Y, Otsuka H, Arimura T, Kimura A, Doi YL
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 75 号: 11 ページ: 2654-2659
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-10-1314
  • NAID: 10030032426
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toll-like receptor 2 gene polymorphisms associated with aggressive periodontitis in Japanese (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Chen Z, Watanabe K, Kobayashi H, Nakajima T, Kimura A, Izumi Y
  • 雑誌名: Open Dent J 巻: 5 号: 1 ページ: 190-194
  • DOI: 10.2174/1874210601105010190
  • 査読あり
• [雑誌論文] Electrocardiographic Characteristics and SCN5A Mutations in Idiopathic Ventricular Fibrillation Associated with Early Repolarization (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Nogami A, Ohkubo K, Kawata H, Hayashi Y, Ishikawa T, Makiyama T, Nagao S, Yagihara N, Takehara N, Kawamura Y, Sato A, Okamura K, Hosaka Y, Sato M, Fukae S, Chinushi M, Oda H, Okabe M, Kimura A, Maemura K, Watanabe I, Kamakura S, Horie M, Aizawa Y, Shimizu W, Makita N
  • 雑誌名: Circ Arrhythm Electrophysiol 巻: 4 号: 6 ページ: 874-881
  • DOI: 10.1161/circep.111.963983
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dilated cardiomyopathy-associated BAG3 mutations impair the Z-disc as sembly and enhance the sensitivity to apoptosis in cardiomyocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Arimura T, Ishikawa T, Nunoda S, Kawai S, Kimura A
  • 雑誌名: Hum Mutat 巻: 32 号: 12 ページ: 1481-1491
  • DOI: 10.1002/humu.21603
  • 査読あり
• [学会発表] 肥大型心筋症および拡張型心筋症におけるタイチンA/M帯変異の意義 (2012)
  • 著者名/発表者名: 有村卓朗
  • 学会等名: 第57回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-10-26
• [学会発表] Novel molecular mechanisms of idiopathic cardiomyopathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Arimura T, Kimura A
  • 学会等名: 第28回国際心臓研究学会日本部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-12-03
• [学会発表] 心筋症:遺伝子異常からみた分子病態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 木村彰方
  • 学会等名: 第20回小児心筋疾患学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-19
• [学会発表] BAG3変異は心筋細胞のZ帯整合性異常とアポトーシス感受性増強を介して拡張型心筋症を引き起こす (2011)
  • 著者名/発表者名: 有村卓朗, 石川泰輔, 布田伸一, 河合祥雄, 木村彰方
  • 学会等名: 第56回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2011-11-10
• [学会発表] ブルガダ症候群患者に見出されたSCN3B遺伝子V110I変異とその機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石川泰輔, 有村卓朗, 蒔田直昌, 木村彰方
  • 学会等名: 第56回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2011-11-10
• [学会発表] Dilated cardiomyopathy-associated BAG3 mutations impair the sarcomere assembly and increase the sensitivity to apoptosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Arimura T, Ishikawa T, Kimura A
  • 学会等名: The 14th Cardiovascular Genomics and Atherosclerosis Symposium
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2011-10-28
• [学会発表] Role of sarcolemmal membrane-associated protein (SLMAP) gene in Brugadasyndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Arimura T, Kimura A
  • 学会等名: The 14th Cardiovascular Genomics and Atherosclerosis Symposium
  • 発表場所: Seoul Korea
  • 年月日: 2011-10-28