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血管内皮細胞MHC分子の抗原提示能の解析と臨床応用

公募研究

研究領域先端技術を駆使したHLA多型・進化・疾病に関する統合的研究
研究課題/領域番号 23133505
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関高知大学

研究代表者

宇高 恵子  高知大学, 教育研究部医療学系, 教授 (40263066)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2013-03-31
研究課題ステータス 完了 (2012年度)
配分額 *注記
6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
2012年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2011年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
キーワードT細胞 / ペプチド / MHC分子 / 血管内緋細胞 / 抗原提示 / 免疫学 / 癌
研究実績の概要

腫瘍特異的T細胞が血液から固形腫瘍内へと特異的に浸潤するメカニズムを明らかにした。また、このしくみを利用した、抗腫瘍活性の高い免疫方法を開発した(論文2報を再投稿中)。
1.血管内皮細胞の抗原提示によるCD4 T細胞の腫瘍内浸潤のメカニズム
まず、腫瘍抗原特異的CD4 ThとCD8 CTLの腫瘍内浸潤のkineticsを、蛍光標識したT細胞クローンを使って解析した。その結果、先にThが先に浸潤し、1日遅れてCTLの浸潤ピークがあることがわかった。すなわち、自然な腫瘍血管で血管内皮細胞が抗原提示細胞として働き、最初に腫瘍の場所を見つけて侵入するのはThであることが明らかとなった。また、固形腫瘍から血管内皮細胞を単離して、顕微鏡下でThのtransmigrationを観察した。その結果、死んだ腫瘍細胞を貪食した血管内皮細胞では、抗原依存性、MHC class II依存性にThのtransmigrationが起こることが観察された。次に、Thが浸潤した固形腫瘍にはCTLが効率よく浸潤するメカニズムを明らかにするため、ケモカインの遺伝子発現、および遺伝子KO T細胞を使ってCTLの浸潤を調べた結果、IFN-γ依存性ケモカインの関与が明らかとなった。これらはタンパク質レベルでも分泌が確認され、Thの出すIFN-γに依存していた。
2.腫瘍特異的ThとCTLの両方を誘導するペプチド免疫療法の開発
上記メカニズムを利用して、Th誘導性ペプチド、CTL誘導性ペプチドの両方を使って免疫をし、後者単独の場合と、in vivoの抗腫瘍活性を比較した結果、格段の抗腫瘍活性が認められた。さらに、Th誘導性ペプチドは、腫瘍抗原の場合は制御性T細胞を誘導する可能性もあるため、ペプチドを修飾することにより、Th誘導活性を100倍前後高める工夫をし、特許出願をした。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2012 実績報告書
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (10件) 図書 (2件) 産業財産権 (2件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] Toward more accurate pan-specific MHC-peptide binding prediction : a review of current methods and tools2011

    • 著者名/発表者名
      Zang L., et al
    • 雑誌名

      Brief bioinform

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 悪性神経膠腫に対する新規WT1ペプチドワクチン療法の他施設共同臨床試験2012

    • 著者名/発表者名
      川西 裕 他
    • 学会等名
      第25回日本バイオセラピー学会
    • 発表場所
      倉敷市芸文館
    • 年月日
      2012-12-13
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] A minimal influence of glycosylation of ganglioside on the in vivo Th1-dominant responses in mouse2012

    • 著者名/発表者名
      UDAKA K et al.
    • 学会等名
      第41回日本免疫学会学術集会
    • 発表場所
      神戸国際会議場
    • 年月日
      2012-12-05
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Flow cytometric identification of antigen-stimulated T cells by a metabolic fluorescent probe.2012

    • 著者名/発表者名
      Fujimoto R et al.
    • 学会等名
      第41回日本免疫学会学術集会
    • 発表場所
      神戸国際会議場
    • 年月日
      2012-12-05
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Repertoire analysis of anti-(4-hydroxy-3-nitrophenyl) acetyl IgM antibodies produced in plasma cells2012

    • 著者名/発表者名
      Shimizu T et al.
    • 学会等名
      第41回日本免疫学会学術集会
    • 発表場所
      神戸国際会議場
    • 年月日
      2012-12-05
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 悪性神経膠腫に対する新規WT1ペプチドワクチン療法2012

    • 著者名/発表者名
      川西 裕 他
    • 学会等名
      日本脳神経外科学会第71回学術総会
    • 発表場所
      大阪国際会議場
    • 年月日
      2012-10-17
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 固形腫瘍における組織抗原の提示機構2012

    • 著者名/発表者名
      宇高恵子 他
    • 学会等名
      第16回日本がん免疫学会
    • 発表場所
      北海道大学
    • 年月日
      2012-07-26
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 腫瘍抗原の提示とT細胞の浸潤機構2012

    • 著者名/発表者名
      宇高恵子 他
    • 学会等名
      第22回KTCC(kyoto T Cell Conference)
    • 発表場所
      京都市和順会館
    • 年月日
      2012-07-06
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 悪性腫瘍のペプチド免疫療法-なりたちと展望-2012

    • 著者名/発表者名
      宇高恵子
    • 学会等名
      日本組織適合性学会近畿地方会
    • 発表場所
      参天製薬株式会社本社(大阪府)(招待講演)
    • 年月日
      2012-02-05
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] T細胞の腫瘍内浸潤における血管内皮細胞の働き(Endothelial cells promote an active recruitment of T cells into solid tumors)2011

    • 著者名/発表者名
      小松利広, 他
    • 学会等名
      第40回日本免疫学会学術集会
    • 発表場所
      幕張メッセ(千葉県)
    • 年月日
      2011-11-27
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] How do T cells find their way into solid tumors?2011

    • 著者名/発表者名
      宇高恵子
    • 学会等名
      日本がん免疫学会
    • 発表場所
      千里ライフサイエンスセンター(大阪府)(シンポジウム)
    • 年月日
      2011-07-01
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] 食と健康のための免疫学入門2012

    • 著者名/発表者名
      大草敏史, 他
    • 出版者
      建帛社
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] ドラッグデリバリーシステムの新展開II-核酸医薬・抗体医薬・ワクチン医療を支えるDDS技術-2012

    • 著者名/発表者名
      永井恒司, 他
    • 出版者
      シーエムシー出版
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [産業財産権] ヘルパーT細胞誘導性ポリペプチドの改変2012

    • 発明者名
      宇高 恵子
    • 権利者名
      国立大学法人高知大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2012-12-14
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 外国
  • [産業財産権] ヘルパーT細胞誘導性ポリペプチドの改変2011

    • 発明者名
      宇高恵子
    • 権利者名
      国立大学法人高知大学
    • 産業財産権番号
      2011-273922
    • 出願年月日
      2011-12-14
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書

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公開日: 2011-04-06   更新日: 2018-03-28  

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